贝伐单抗联合多西他赛和卡培他滨二线治疗转移性三阴性乳腺癌的临床研究

贺小停，刘超英

(南京医科大学附属无锡市人民医院 肿瘤科，江苏无锡214023)

贝伐单抗联合多西他赛和卡培他滨二线治疗转移性三阴性乳腺癌的临床研究

贺小停，刘超英

(南京医科大学附属无锡市人民医院 肿瘤科，江苏无锡214023)

目的:回顾性分析贝伐单抗联合多西他赛和卡培他滨二线治疗三阴性乳腺癌的临床疗效及安全性。方法:转移性三阴性乳腺癌女性患者均经病理证实，患者至少存在一个可行RECIST1.1评估的病灶，既往使用过蒽环类、紫杉醇或吉西他滨等一线化疗，其中接受过紫杉类治疗的间隔一年以上。贝伐单抗15mg/kg，多西他赛75mg/m2，卡培他滨1.5口服2次/d，1～14d，3周重复。每个患者至少接受两个周期的化疗，每个周期后评估毒副反应，每两个周期后评价疗效，按RECIST1.1标准分为完全缓解(RR)，部分缓解((PR)，稳定(SD)和进展(PD)，其中疾病控制率(DCR)=RR+PR+SD。结果:20例三阴性乳腺癌患者入组，没有观察到RR的病例，PR为 50% (n =10)，SD为 25% (n = 5)，PD 25%(n=5)，DCR为75%。主要的毒副反应是骨髓抑制，其中Ⅲ/Ⅳ级中粒细胞减少15例(75%)，粒细胞减少性发热2例(10%)；1级高血压2例，2级高血压1例(15%)；2级蛋白尿1例(5%)；1级口腔黏膜出血1例(5%)，没有观察到消化道穿孔、中枢神经系统出血等严重并发症。结论:贝伐单抗联合多西他赛和卡培他滨二线治疗转移性三阴性乳腺癌可获得较好疗效且毒副反应可耐受。

贝伐单抗；多西他赛；卡培他滨；三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和表皮生长因子受体-2(HER-2)均为阴性的乳腺癌[1]，好发于年轻女性，分化程度差，侵袭性高。TNBC 对内分泌治疗和抗HER-2的靶向治疗不敏感而预后很差。转移性TNBC一线治疗以蒽环类、紫杉醇或吉西他滨等为主，而二线治疗则没有标准的方案。研究显示抗VEGF-A的重组单克隆抗体贝伐单抗联合以多西他赛为基础的一线或二线化疗对三阴性乳腺癌均显示出较好的疗效[2-6]。本研究回顾性分析了贝伐单抗联合多西他赛-卡培他滨的方案二线治疗转移性三阴性乳腺癌的临床疗效及安全性。

1 资料和方法

1.1 临床资料

纳入标准：均为经病理证实的转移性三阴性乳腺癌患者，雌激素受体/孕激素受体(ER/PR)及表皮生长因子受体-2(HER-2)均为阴性；既往接受过一线化疗，有可测量或可评价病灶；按东部肿瘤协作组(ECOG)评价功能状态为0或1分；至少完成两个周期的化疗，且生存期大于3个月。

排除标准：脑转移；心功能Ⅲ级；近半年有缺血性心脏病发作；出血体质或者凝血障碍；半年内有腹部瘘、胃肠穿孔病。

无锡市人民医院肿瘤科2010年1月1日～2013年12月31日的20例患者入组该临床研究，均为女性，年龄28～70岁，中位年龄50岁。其中有12例存在肺转移，8例存在肝转移。既往一线化疗使用过蒽环类10例、紫杉醇8例和吉西他滨2例，其中使用紫衫类药物距离本次入组时间至少一年。

1.2 治疗方法

20例转移性TNBC患者均接受贝伐珠单抗联合多西他赛及卡培他滨方案治疗。贝伐珠单抗15 mg/kg静滴，第1d；多西他赛75 mg/m2静滴，第1d；卡培他滨1.5口服2次/d， 1～14d； 21d为1个周期。多西他赛治疗前1天开始口服地塞米松，8mg/次，2次/d，连续3d。治疗期间每天监测血压。每两个周期后评价疗效，每个周期后评估毒副反应。

1.3 疗效及不良反应判断标准

按实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)评价近期疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。疾病控制率(DCR)=RR+PR+SD。毒副反应分级按照加拿大国立癌症研究所扩大通用毒性标准(NCIC CTG)。

2 结果

2.1 疗效

20例患者共接受贝伐珠单抗联合多西他赛-卡培他滨治疗共85个周期，中位治疗4.5 (2～6)个周期，至少完成了2个周期的治疗，其中CR 0例，PR10例，SD为5例，PD5例，DCR为75%。7例患者分别在用药2周期、4周期和5周期后因Ⅳ度中粒细胞减少、粒细胞缺乏性发热、蛋白尿2级而终止治疗，以后每两个月定期随访。5例患者分别在用药2周期、4周期后因疾病进展停止用药。8例患者完成6周期治疗后定期随访。

2.2 毒副反应

主要的毒副反应是骨髓抑制，其中Ⅲ/Ⅳ度中粒细胞减少15例(75%)，粒细胞减少性发热2例(10%)，予重组人粒细胞集落刺激因子治疗后缓解。2级高血压1例(5%)，1级高血压2例(10%)；2级蛋白尿1例(5%)；1级口腔黏膜出血1例(5%)。没有观察到消化道穿孔、中枢神经系统出血等严重并发症。

3 讨论

贝伐单抗通过与VEGF竞争性结合受体，抑制肿瘤血管的形成。研究提示TNBC的血管内皮生长因子(VEGF)表达水平明显升高，从而导致了其快速增殖及早期转移[9]。因此，从理论上讲，贝伐单抗对TNBC的疗效是明确的。一项综合了E2100 、AVADO试验和IBBON-1的荟萃分析提示，一线化疗联合贝伐单抗治疗三阴性乳腺癌较单独化疗组的PFS得到明显提高(P=0.0002)[5]。IBBON-2[6]证实贝伐单抗联合化疗二线治疗转移性三阴性乳腺癌的中位PFS较单纯化疗组显著延长(6.0个月VS 2.7个月，P=0.0006)，且中位OS有延长趋势(17.9个月VS12.6个月，P=0.0534)。近期，NSABP B-40和GBG44的两项研究也证实，贝伐单抗联合新辅助化疗可明显提高三阴性乳腺癌患者的病理完全缓解率 (pCR)[10,11]。

本研究显示PR 50%，SD 25%，DCR为75%，要明显高于IBBON-2的39.5%[6]，考虑原因可能为IBBON-2的入组患者中只有23%为三阴性乳腺癌，且治疗方案为贝伐单抗联合多西他赛、卡培他滨等单药化疗，我们的实验主要针对晚期三阴性乳腺癌，且化疗方案为多西他赛联合卡培他滨的两药方案。提示三阴性乳腺癌患者可以从贝伐珠单抗联合多西他赛及卡培他滨方案的二线治疗中获益。而国内的一项研究[12]应用贝伐单抗联合多西他赛单药二线治疗HER-2阴性的转移性乳腺癌，ORR可达81.5%，包括一例CR，其中三阴性乳腺癌占46.4%，此实验的疗效要高于我们的实验数据，考虑可能与其治疗周期较长(中位用药周期8个)和治疗方案的调整有关(不能耐受贝伐单抗副作用的患者接受多西他赛维持治疗，不能耐受多西他赛不良反应的患者接受贝伐珠单抗维持治疗)。

治疗过程中的毒副反应都是可控的，主要是骨髓抑制，Ⅲ/Ⅳ级中粒细胞减少15例(75%)，粒细胞减少性发热2例(10%)。其中4例达PR的患者和3例SD的患者因副作用而终止治疗。本研究出现2级高血压1例(5%)，1级高血压2例(10%)；2级蛋白尿1例(5%)，1级口腔黏膜出血1例(5%)，与国外文献报道相当[5,6]，未出现贝伐单抗相关的Ⅲ/Ⅳ级不良反应。

以上结果提示，贝伐单抗联合多西他赛和卡培他滨是转移性三阴性乳腺癌安全有效的二线治疗方案。当然，本研究存在着一定的局限性，例如不是随机对照实验，且样本量较小，随访的时间较短。因此，需要更大样本量的随机对照研究来证实我们的实验结果。

到目前为止，抗血管生成治疗在乳腺癌中的应用存在很大争议，源于未显示总生存率的改善(OS)，这也是FDA删除了贝伐单抗的乳腺癌适应症的原因。最新的实验室研究显示，抗血管生成疗法引起的缺氧激活bymet途径而增加了乳腺肿瘤的侵袭性，而发生扩散[13]，这也许是贝伐单抗只提高PFS而不显著提高OS的原因。目前正在进行的其他临床实验包括针对PARP抑制物和mTORs抑制物[14,15]、miR-205[16]等靶向治疗，可能为TNBC的靶向治疗提供了新的策略。

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The clinical study of bevacizumab combination with docetaxel- capecitabine in the second-line treatment of advanced triple-negative breast cancer

HE Xiao-ting, LIU Chao-ying

(Wuxi People’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical Collage， Wuxi 214023,China)

Aim To evaluated the effectiveness and safety of bevacizumab combination with docetaxel- capecitabine in the second-line treatment of advanced triple-negative breast cancer (TNBC).Methods：Women with metastatic breast cancer, estrogen/progesterone-receptor (ER/PR) and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative, confiemed by pathology,previously used anthracycline,taxane or gemcitabine as first-line chemothrapy,

at least two cycles of 15 mg/kg bevacizumab, 75 mg/m2docetaxel and capecitabine 1.5 twice every day for 14 days every 21 days. Results：Twenty patients were recruited from Wu Xi People’s Hospital. The median age was 50 years old(range 28-70). No complete response occurred , clinical partial response 50% (n =10); stable disease 25% (n = 5) and progression of the disease 25%(n=5)，The disease control rate (DCR) was 75%.Most frequent adverse events were neutropenia 75% (n = 15), and febrile neutropenia 10% ( n = 2), grade 1 hypertension and grade 2 hypertension 15%(n=3),grade 2 proteinuria 5% (n=1),grade 1 oral mucosal bleeding 5% (n=1).Conclusions：Bevacizumab, docetaxel and capecitabine was an effective and well-tolerated second-line therapy in patients with advanced triple-negative breast cancer .

Bevacizumab; Docetaxel; Capecitabine; Triple-negative breast cancer

2014-07-10

R979.1

A

1002-2376(2014)11-0035-04