阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者视网膜纤维层和黄斑异常的研究

郜丽妍，李晓红，刘 颖，陈娅萍，刘 萍

阿尔茨海默病(AD)是痴呆中最常见的一种，它是以进行性认知减退为主要特点，特别是记忆障碍和执行功能的下降。但是直到目前为止，AD 的早期有效诊断仍是没有攻克的难题。

在一项AD 大鼠试验中，研究人员发现其视网膜中(特别是神经节细胞RGCs)存在Aβ 沉积［1］。也有一项尸检结果［2］显示MCI 和AD 患者在视觉相关皮质区有密集的神经原纤维缠结和老年斑。目前，越来越多的证据证明无论是前视路还是后视路的改变都有可能是造成AD 患者视觉症状的原因。在1993 年Swanson［3］等人首次通过光学相干断层显像仪(OCT)活体观察到了眼底形态异常，8 y 后，Parisi 和他的团队［4］将这项无创的仪器用于神经病学研究领域，借此对17 例AD 患者及14 例正常对照者的眼底进行观察，发现AD 组的视网膜纤维层(RNFL)厚度较对照组明显变薄。Marziani 等人［5］在2009 年的试验也得到了相似的结果，也有学者观察分析了AD 患者的眼底照片发现其视网膜纤维层存在分散型或是楔形缺失［6］。尽管目前这些结果仍然存在争论，但是越来越多的证据支持这样一个假说:“眼睛”有望成为早期诊断AD 的“新标志物”。

轻度认知障碍(MCI)被认为是AD 的早期阶段，明确诊断的MCI 患者会有超过一半最终进展为AD。鉴于此，有这样一个问题摆在我们面前:MCI患者的视网膜也存在和AD 患者一样的病理改变吗?Paquet 等人［7］于2007 年首次通过OCT 观察了MCI 患者的眼底，发现与对照组相比，前者的RNFL厚度有意义地变薄。

本研究旨在通过OCT 观察来对比AD、MCI 与正常对照组视乳头周围RNFL 厚度及黄斑是否存在改变及探讨其改变是否有临床意义。

1 材料与方法

1.1 研究对象 本试验共73 例研究对象，包括AD 组25 人(男/女:11/14)，MCI 组26 人(男/女:16/10)，正常对照组20 人(男/女:14/6)。AD及MCI 组患者均来自大连市友谊医院2011 年12 月～2012 年12 月神经内科门诊及住院患者。年龄匹配对照组选自同一医院其它科室及体检患者。本研究遵守赫尔辛基宣言，在取得研究对象或其一级亲属的知情同意书后才准予入组。

AD 组诊断符合《美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会》(NINCDS-ADRDA)［8］和《美国精神障碍诊断统计手册》(DSM IV)［9］中“很可能AD”诊断标准及由其发展而来的AD 科研标准。

MCI 的诊断符合Petersen 诊断标准［10］。存在以下情况者将排除:(1)有其它类型痴呆、精神病史及阳性家族史、焦虑症、抑郁症、帕金森病、多发性硬化及其它神经科疾病;(2)有青光眼或高眼压、瞳孔＜2 mm、视网膜脱离、影响眼底观察的白内障、视神经病、视网膜血管病、眼外伤、高度近视(＞600°)、年龄相关黄斑变性及其它黄斑疾病;(3)有酗酒史、一氧化碳中毒史、甲状腺功能低下、严重慢性疾病及其它内科疾病。

1.2 神经系统查体及眼科检查 所有入组人员均接受严格内科、神经科查体及眼科检查，同时还进行相关实验室检查、神经影像学检查及精神心理检查以协助排除诊断。检查医生在检查前了解检查者的诊断结果。完整的眼科检查包括视力、眼压、裂隙灯检查、眼底镜检查等。所有患者均进行MMSE及哈密尔顿焦虑和抑郁量表检查。

1.3 OCT 检查 所有入组者均进行OCT(Cirrus HD-OCT，4000，Carl Zeiss Meditec，Inc)检查(双眼)，均由同一经验丰富眼科医生完成。患者取坐位，下颌置于颌架，内注视。我们选取视盘200×200 扫描模式和黄斑512×128 模式获取黄斑容积、厚度等相关参数(扫描信号强度＞6)。

1.4 数据分析 数据采用SPSS 17.0 软件进行统计学分析。以均值±标准差(±s)描述统计数据，以P＜0.05 作为差异有统计学意义。计数资料以例数描述，其组间比较采用卡方检验。对组间计量资料分析(RNFL 厚度、黄斑容积)采用配对单因素方差分析，性别采用秩和检验。

2 结果

由于患者配合度的不同，最终来自AD 组40 只眼睛、MCI 组50 只眼睛及对照组38 只眼睛的数据位有效可信数据。各组在年龄、性别、受教育年限、眼压、伴随疾病等方面不存在差异性(P＞0.05)。

2.1 RNFL 厚度 AD 组的RNFL 平均及各个象限RNFL 厚度较对照组均减小，除鼻侧象限、12:00、2:00、3:00、4:00 以外均达到统计学意义。AD 组RNFL 厚度较MCI 组变薄，差异达到具有统计学意义的标准(P＜0.05):平均厚度、下象限、5:00、6:00、10:00 和11:00。MCI 患者的RNFL 厚度在上象限、颞侧象限及8:00、10:00、11:00 明显变薄且有统计学意义(见表1)。

2.2 黄斑 AD 组黄斑容积、黄斑平均厚度、内下象限厚度、外上象限厚度与对照组相比有统计意义的减小(P＜0.05)。AD 组与MCI 组及MCI 组与对照组之间的差异无统计学意义(见表2)。

表1 AD 组、MCI 组和对照组RNFL 数据对比

表2 AD 组、MCI 组和对照组黄斑数据对比

3 讨论

正常情况下，RNFL 厚度曲线表现为“双峰”形态，在上象限和下象限较厚，鼻侧象限和颞侧象限较薄，在本研究中，AD 患者的RNFL 厚度曲线失去这种双峰特性，且在上下象限较对照组明显变薄。

在本研究中，与对照组相比，AD 组的RNFL 上象限及下象限厚度有统计学意义的变薄，对于这一点已有多篇报道予以证实［11～13］。需要指出的是，在本研究中12:00 虽归属第一象限，但这一位点的变薄却未达到统计学意义。既往研究较少对12 位点分别分析，因此这一结果仍需今后大样本研究进一步证实。我们的统计结果显示AD 组颞侧象限RNFL 厚度变薄。与对照组相比这种改变有统计学意义，即P＜0.05，这与Parisi［14，15］等人得到了相似的结果。MCI 可以认为是AD 的临床前期，本研究将其单独列为一组进行了研究。Paquet［7］等人第一次将MCI 作为一组进行OCT 测量，结果显示与对照组相比其RNFL 厚度有统计意义的变薄，且MCI 组与中重度AD 组之间的差异也具有统计学意义。Kesler［16］等人于2011 年的进行的一项大样本对照研究指出与对照组相比，MCI 组的RNFL 厚度变薄在下象限最明显，且有统计学意义，但在其与AD 组的对比中却未得到有统计学意义的结果。在本研究中，首次对MCI 组进行四象限分析同时也进行钟表位点分析，得到结论是:与MCI 相比，AD 造成的RNFL 改变主要表现在下象限，但有统计学意义的位点改变较分散(5:00、6:00、10:00 和11:00);与对照组相比时，MCI 患者的RNFL 厚度在上象限、颞侧象限及8:00、10:00、11:00 明显变薄且有统计学意义。通过OCT 检查，既能做到“治未病”-筛选出MCI 并积极治疗，又能防止“矫枉过正”-过分将正常记忆减退的老人归为MCI 或是痴呆从而接受无谓的治疗。AD 患者的黄斑改变近些年来受到越来越多的关注。Iseri［17］及其团队指出AD 患者黄斑容积的减小较对照组有统计学意义。在AD 与对照组的对比中，本研究也得到了同样的结论(P＜0.05)，并且首次评价了MCI 患者的黄斑改变，虽然尚未达到有统计学意义，但其容积绝对值较对照组减小。既往研究对黄斑厚度报道极少且无详细分析，本研究首次对AD及MCI 的黄斑厚度进行统计，结果显示AD 组的黄斑平均厚度、内下象限厚度、外上象限厚度与对照组相比有统计意义的减小。自然规律中结构与功能的一致性在视网膜中也不应例外，通过OCT 观察到的是视网膜的结构改变，多项研究结果显示OCT 测量的RNFL 厚度变薄，且这种形态学改变与图形视网膜电图(PERG)显示的视网膜节细胞功缺失相一致［4］。这种功能与结构异常的一致性更加肯定了RNFL 变薄在AD、MCI 辅助诊断中意义。

在本研究中AD 和MCI 患者出现视神经视网膜退行性变，表现为视网膜纤维层厚度平均值及不同位点选择性的变薄和黄斑容积的改变，OCT 有望成为新的AD 早期诊断手段。

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