1，25二羟维生素D3与高血压病的研究进展

徐 璐，高 慧，邢光亮综述，张露青审校

0 引 言

维生素D是一类脂溶性类固醇化合物，在体内其活性形式是1，25二羟维生素 D3［1，25-dihydroxy vitamin D3，1，25(OH)2D3］。1，25(OH)2D3除了对骨和钙磷代谢有重要的调节作用外，对循环系统亦有重要作用，如调节血压、血容量及心脏功能等［1-2］。流行病学研究发现，血 1，25(OH)2D3浓度与高血压呈负相关［1］。1，25(OH)2D3能降低血压、血肾素及血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)水平，以及改善心肌肥厚［2-3］。然而，1，25(OH)2D3与高血压关联的致病机制尚不明确。文中将1，25(OH)2D3参与调节高血压的可能发病机制作一综述。为进一步研究应用1，25(OH)2D3这一简便、安全且经济的方式来干预高血压的发生、发展及预后提供新思路。

1 1，25(OH)2D3的来源及作用

人体的维生素D主要是维生素D3，其来自阳光(紫外线 B波段290～320 nm)照射皮肤后合成(80% ～90%)和饮食(10% ～20%)摄入。维生素D3进入血液后，与特异载体蛋白维生素D结合蛋白结合后被运输至肝，在肝的25-羟化酶的作用下转变为25羟维生素D［25 hydroxy vitamin D，25(OH)D］。然后经肾小管上皮细胞线粒体内的1α羟化酶［1alpha-hydroxylase enzyme，1α(OH)ase］作用，转变成生物活性形式 1，25(OH)2D3［4］。

1，25(OH)2D3生物学效应由细胞内特异性的维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)介导。VDR不仅分布在与钙磷调节有关的靶器官(肠、骨、肾和甲状旁腺)，且在全身包括心脏、血管平滑肌、内皮细胞和脑几乎所有器官中广泛分布［5］。1，25(OH)2D3与VDR结合形成激素-受体复合物，再与细胞核的维生素D反应元件相结合，激活或抑制含有维生素D反应元件的基因，1，25(OH)2D3从而直接或间接调节多种基因［6］，包括肾脏肾素、胰腺细胞胰岛素、血管平滑肌和心肌细胞的生长增殖的基因，参与心血管疾病的发生发展。

2 流行病学调查和临床资料

我国流行病学显示我国高血压发病率呈“北高南低”的趋势，猜测是因为纬度越高，离赤道越远的地区，居民每年接受阳光中紫外线B段照射机会就越少，更易1，25(OH)2D3不足或缺乏，这也间接提示了1，25(OH)2D3对高血压的负性作用。

流行病学研究发现，维生素D缺乏与心血管疾病，尤其是高血压有关［7］。Ganji等［8］在对高血压的研究中显示，血清中维生素D水平与血压呈负相关。在美国第3次全国健康与营养调查中，一组研究维生素D与血压关系显示:检测12 644名参加者的血25(OH)D，发现维生素D水平位于平均四分位数75%以上的人群收缩压比25%以下的人群低3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)［9］，由此证明血清 25(OH)D与血压呈负相关。

3 维生素D缺乏导致高血压的可能机制

3.1 肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)的激活 AngⅡ是RAS的主要效应物质，作用于AngⅡ受体，直接使小动脉平滑肌收缩，外周阻力增加;还可刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，体内水钠潴留。

越来越多的证据表明维生素D与血压和RAS活性呈负相关［1-2，10］。实验证明VDR基因敲除小鼠出现RAS活性增高、高血压、心肌肥厚，饮水增多等现象［2］。在给小鼠注射1，25(OH)2D3类似物后其肾素产生受到抑制，体外培养的球旁细胞在给予1，25(OH)2D3类似物干预后同样可抑制肾素基因转录，且不受胞外钙、磷和甲状旁腺素浓度的影响。Zhou 等［11］分析1α(OH)ase 敲除 1α(OH)ase–/–小鼠的表型，发现1α(OH)ase–/–小鼠除表现为低钙低磷血症，还发现7周后1α(OH)ase–/–小鼠出现高血压、心脏肥大和心收缩功能的损害，并伴有外周RAS活性增高。给 1α(OH)ase–/–小鼠补充 1，25(OH)2D3不仅纠正了血清中钙磷的水平，还纠正了高血压、心脏肥大和心功能以及RAS的异常。这些研究表明1，25(OH)2D3可通过负性调节RAS来调控血压和心血管功能。

3.2 血管内皮 1，25(OH)2D3可抑制RAS和减少血管阻力进而可能间接改善血管内皮功能，降低血压［12］。血管平滑肌细胞和内皮细胞表达VDR和1α(OH)ase［13-14］，1，25(OH)2D3能通过维生素 D反应元件调节血管内皮生长因子的表达［15］，分泌炎性细胞因子对血管进行调节［16］，此外1，25(OH)2D3可增加Ca-ATRase表达，升高细胞质游离钙，诱导收缩蛋白表达，促进平滑肌细胞产生前列腺素，后者可直接或间接影响血管的张力，并通过阻止钙离子流入血管内皮细胞而抑制血管内皮收缩，因此体内1，25(OH)2D3缺乏时，血管内皮的舒张功能下降，导致血压升高。

3.3 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是高血压的发病机制之一，维生素D缺乏者有较高的胰岛素抵抗风险发生［17］，而胰岛素抵抗主要影响胰岛素对葡萄糖的利用效应，继发性高胰岛素血症，肾水钠重吸收增强，交感神经活性亢进，动脉弹性减退，血压升高。胰腺中存在VDR和1，25(OH)2D3依赖性钙结合蛋白［18］，1，25(OH)2D3缺乏可引起胰岛素分泌减少。1，25(OH)2D3还可通过上调胰岛素样生长因子(insulin like growth factor，IGF)-1受体的表达，增强IGF-1的生物学作用;减少胰岛B细胞内的钙离子浓度，调节胰岛素的分泌和释放，从而改善胰岛素的敏感性［19］。

3.4 氧化应激 机体进行有氧代谢时可产生活性氧，活性氧对大多数细胞都有毒性作用。在正常情况下，活性氧的产生和抗活性氧水平处于平衡状态，当活性氧过多就会攻击机体，导致组织细胞受损，即所谓的氧化应激。高水平的活性氧可直接对细胞内脫氧核醣核酸、蛋白质和脂质分子进行氧化损伤从而导致一系列的临床表现，包括心血管疾病，糖尿病，肿瘤，神经退行性疾病等［20］。近期研究表明，早期维生素D的缺乏可能会导致动脉血压的增加，促进血管氧化应激，最终引起心脏基因表达的改变［21］。

3.5 中枢血压调节机制 中枢神经系统对血压维持具有重要调节作用。中枢神经系统一方面通过神经体液调节水电解质平衡来影响血压，另一方面又可通过自主神经来调节血压。越来越多的证据表明，中枢神经系统对高血压的发生、发展起重要作用。

中枢各种神经递质浓度与活性异常，包括一氧化氮、血管紧张素、利钠肽、血管加压素、去甲肾上腺素、肾上腺素、血清素、γ氨基丁酸等都对高血压有调节作用，尤其是RAS的关键因子AngⅡ，其受体已经被证实存在于神经元和胶质细胞中。脑内合成的AngⅡ进一步与脑内AngⅡ受体结合，引发升压效应，包括刺激下丘脑神经核团如室旁核、视上核产生血管加压素增多，并经神经垂体释放入血;刺激中枢交感传出活动增强，外周血管阻力增加。

中枢神经系统的1，25(OH)2D3由外周血1，25(OH)2D3透过血-脑屏障进入而来或神经系统自身合成。研究证实脑内存在1α羟化酶系统和VDR提示中枢神经系统能够自身活化维生素D3［22］。在中枢1，25(OH)2D3能通过对抗氧化应激、抑制RAS发挥降血压作用。脑内过度活跃的RAS是导致高血压病的重要因素，它可通过兴奋中枢交感神经输出来调节外周血压和心血管活动［23］。在中枢1，25(OH)2D3能对抗过氧化造成的神经元损伤。1，25(OH)2D3上调大鼠脑内星形胶质细胞γ-谷氨酰基转移酶的表达水平，增加谷胱甘肽含量，清除活性氧，参与脑内解毒过程［24］。减少脂质过氧化反应和诱导一氧化氮合酶，同时增加谷胱甘肽。近期研究发现，维生素D可被认为是与维生素E相似的强抗氧化剂，能增加过敏性皮炎的患者红细胞内的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性［25］。此外1，25(OH)2D3能与其脑内受体结合，参与中枢氧化还原稳态的维持［26］。细胞内活性氧增加导致脑内心血管中枢AngⅡ的生产和释放及交感神经的输出［23］;而中枢累积的AngⅡ可诱导氧化还原信号级联反应［27］。这种恶性循环导致血压调节中枢的异常，随后加重高血压发展。

4 维生素D的补充

维生素D缺乏或不足在人群中非常普遍，已成为公共健康问题。全球约1亿人维生素D不足(血清25(OH)D浓度 ＜30 ng/mL)或缺乏(血清25(OH)D浓度＜10 ng/mL)［28］。而目前关于维生素D补充剂量问题尚无统一定论，有报告指出，维生素D水平较高，可能导致不良健康结果，包括肾结石和肾功能损害［29］。因此，需进一步研究应用多大剂量的维生素D才能既预防高血压危险因素的发生，又不至引起不良健康后果。美国内分泌学会建议成人每日服用维生素D 600-800 IU［30］。一般认为每日摄入1000 IU(25 μg)维生素D即可使25(OH)D水平上升约10 μg/L，开始补充维生素D 3～6个月后即需重新评估血浆25(OH)D水平，以免发生维生素 D 中毒［25(OH)D ＞150 μg/L］。

5 结 语

流行病学和临床研究支持1，25(OH)2D3缺乏可能增加机体罹患高血压的风险，而1，25(OH)2D3缺乏或不足在世界范围较为常见，高血压的发病率也呈上升及年轻化的趋势，因此我们有必要尽快了解两者间的相互关系以研究如何调节机体1，25(OH)2D3水平来干预高血压的发生、发展及预后。

目前关于这一方向的研究还存在问题，如:①1，25(OH)2D3与高血压之间的确切作用关系是什么?②体内的1，25(OH)2D3水平过低会增加高血压的危险性，过高可能导致包括肾结石和肾功能损害等不良健康结果甚至引起维生素D中毒，那么体内的1，25(OH)2D3水平应控制在什么范围内比较理想?③针对高血压及高血压危险因素的人群，应如何提高1，25(OH)2D3水平进而如何合理补充维生素D?

高血压是中枢和外周，遗传、环境、内分泌、神经、血液动力学多方面因素作用的结果。维生素D缺乏是高血压发病的可能因素之一，运用维生素D对高血压高危人群的干预并作为临床治疗高血压等心血管疾病的辅助手段，有可能对预防高血压的发生、发展及预后，改善人群健康水平等产生重大影响。

［1］Burgaz A，Orsini N，Larsson SC，et al.Blood 25-hydroxyvitamin D concentration and hypertension:a meta-analysis［J］.J Hypertens，2011，29(4):636-645.

［2］Li YC，Qiao G，Uskokovic M，et al.Vitamin D:a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system and blood pressure［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2004，89-90(1-5):387-392.

［3］Ferder M，Inserra F，Manucha W，et al.The world pandemic of vitamin D deficiency could possibly be explained by cellular inflammatory response activity induced by the renin-angiotensin system［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2013，304(11):C1027-C1039.

［4］祁晓平，黎介寿.维生素 D作为开环甾体激素的研究进展［J］.医学研究生学报，2013，26(7):748-750.

［5］Gonzalez-Parra E，Rojas-Rivera J，Tuñón J，et al.Vitamin D receptor activation and cardiovascular disease［J］.Nephrol Dial Transplant，2012，27(Suppl 4):iv17-21.

［6］Carlberg C，Campbell MJ.Vitamin D receptor signaling mechanisms:integrated actions of a well-defined transcription factor［J］.Steroids，2013，78(2):127-136.

［7］Burgaz A，Byberg L，Rautiainen S，et al.Confirmed hypertension and plasma 25(OH)D concentrations amongst elderly men［J］.J Intern Med，2011，269(2):211-218.

［8］Ganji V，Zhang X，Shaikh N，et al.Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with prevalence of metabolic syndrome and various cardiometabolic risk factors in US children and adolescents based on assay-adjusted serum 25-hydroxyvitamin D data from NHANES 2001-2006［J］.Am J Clin Nutr，2011，94(1):225-233.

［9］Scragg R，Sowers M，Bell C.Serum 25-hydroxyvitamin D，eth-nicity，and blood pressure in the Third National Health and Nutrition Examination Survey［J］.Am J Hypertens，2007，20(7):713-719.

［10］Vaidya A，Williams JS.The relationship between vitamin D and the renin-angiotensin system in the pathophysiology of hypertension，kidney disease，and diabetes［J］.Metabolism，2012，61(4):450-458.

［11］Zhou C，Lu F，Cao K，et al.Calcium-independent and 1，25(OH)2D3-dependent regulation of the renin-angiotensin system in 1alpha-hydroxylase knockout mice［J］.Kidney Int，2008，74(2):170-179.

［12］Norman PE，Powell JT.Vitamin D，shedding light on the development of disease in peripheral arteries［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(1):39-46.

［13］Somjen D，Weisman Y，Kohen F，et al.25-hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxylase is expressed in human vascular smooth muscle cells and is upregulated by parathyroid hormone and estrogenic compounds［J］.Circulation，2005，111(13):1666-1671.

［14］Schnatz PF，Nudy M，O'Sullivan DM，et al.The quantification of vitamin D receptors in coronary arteries and their association with atherosclerosis［J］.Maturitas，2012，73(2):143-147.

［15］Cardus A，Panizo S，Encinas M，et al.1，25-dihydroxyvitamin D3 regulates VEGF production through a vitamin D response element in the VEGF promoter［J］.Atherosclerosis，2009，204(1):85-89.

［16］Zehnder D，Bland R，Chana RS，et al.Synthesis of 1，25-dihydroxyvitamin D(3)by human endothelial cells is regulated by inflammatory cytokines:a novel autocrine determinant of vascular cell adhesion［J］.J Am Soc Nephrol，2002，13(3):621-629.

［17］张 珍，刘春燕，邵加庆.维生素D与胰岛素抵抗［J］.医学研究生学报，2013，26(5):528-530.

［18］Takiishi T，Gysemans C，Bouillon R，et al.Vitamin D and diabetes［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，2010，39(2):419-446.

［19］Zhao G，Ford ES，Li C.Associations of serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone with surrogate markers of insulin resistance among U.S.adults without physician-diagnosed diabetes:NHANES，2003-2006［J］.Diabetes Care，2010，33(2):344-347.

［20］Jomova K，Valko M.Advances in metal-induced oxidative stress and human disease［J］.Toxicology，2011，283(2-3):65-87.

［21］Argacha JF，Egrise D，Pochet S，et al.Vitamin D deficiency-induced hypertension is associated with vascular oxidative stress and altered heart gene expression［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2011，58(1):65-71.

［22］Smolders J，Schuurman KG，van Strien ME，et al.Expression of vitamin D receptor and metabolizing enzymes in multiple sclerosis-affected brain tissue［J］.J Neuropathol Exp Neurol，2013，72(2):91-105.

［23］Tsuda K.Renin-Angiotensin system and sympathetic neurotransmitter release in the central nervous system of hypertension［J］.Int J Hypertens，2012，2012:474870.

［24］Garcion E，Thanh XD，Bled F，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D3 regulates gamma 1 transpeptidase activity in rat brain［J］.Neurosci Lett，1996，216(3):183-186.

［25］Javanbakht MH，Keshavarz SA，Mirshafiey A，et al.The effects of vitamins E and D supplementation on erythrocyte superoxide dismutase and catalase in atopic dermatitis［J］.Iranian Journal of Public Health，2010，39(1):57-63.

［26］Chen KB，Lin AM，Chiu TH.Systemic vitamin D3 attenuated oxidative injuries in the locus coeruleus of rat brain［J］.Ann N Y Acad Sci，2003，993:313-324.

［27］Bild W，Hritcu L，Stefanescu C，et al.Inhibition of central angiotensin II enhances memory function and reduces oxidative stress status in rat hippocampus［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2013，43:79-88.

［28］Passeri E，Bugiardini E，Sansone VA，et al.Vitamin D，parathyroid hormone and muscle impairment in myotonic dystrophies［J］.J Neurol Sci，2013，331(1-2):132-135.

［29］Ross AC，Manson JE，Abrams SA，et al.The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine:what clinicians need to know［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96(1):53-58.

［30］Holick MF，Binkley NC，Bischoff-Ferrari HA，et al.Evaluation，treatment，and prevention of vitamin D deficiency:an Endocrine Society clinical practice guideline［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96(7):1911-1930.