阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与青光眼的关系

张静 李平华

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是指每晚7 h睡眠中，胸腹式呼吸存在的情况下，上呼吸道无气流通过超过10 s，呼吸暂停反复发作30次以上或呼吸紊乱指数(respiratory disturbance index，RDI)超过5次/h。OSAS是一种常见并且严重危害公众健康，涉及心血管内科、眼科、口腔科、耳鼻喉科等诸多学科的疾病［1］。国外对 OSAS与青光眼、视神经疾病、视盘水肿、非动脉性前节缺血性视神经病变、视野缺损等之间的关系已有报道［2-5］，但国内报道尚少。

1 OSAS与青光眼之间发病关系的研究

目前我国青光眼发病率已接近 1.95%～3.60%［1］。OSAS在人群中广泛存在，调查发现30～40岁间4%的女性及2%的男性有睡眠呼吸暂停，而65岁以上老人患病率高达20%～40%［6］。而大量学者研究发现OSAS与青光眼特别是开角型青光眼及正常眼压型青光眼存在联系［7-12］:Onen 等［13］对212例门诊开角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)患者及218例无POAG对照组进行分析，发现POAG中睡眠呼吸紊乱发生率较高:POAG组患者打鼾47.6%，打鼾合并白天嗜睡27.8%，打鼾合并白天嗜睡合并失眠症状24.6%。Mojon等［2］对30例POAG患者进行夜间指尖氧监测(监测的数据用于诊断呼吸睡眠暂停综合征及判断其严重程度)，结果发现POAG组OSAS发生率高于对照组(P＜0.05)，POAG组的血氧紊乱指数也远远大于对照组(P=0.01)，由此得出POAG与呼吸睡眠暂停综合征有一定关系。Mojon等［3］又对16例正常眼压型青光眼(normal tension glaucoma，NTG)患者进行多导睡眠监测，发现45～64岁间50%患有 OSAS，64岁以上发病率为63%，均远远高于对照组(P＜0.05)，此项分析表明NTG与OSAS相关。Marcus等［4］在其研究中也指出NTG患者中睡眠呼吸障碍发生率高，指出睡眠呼吸紊乱可能为NTG的一个危险因子。Sergi等［5］对51例OSAS患者及40名健康人分别进行视野、视觉诱发电位、图形视网膜电图和海德堡视网膜X线断层照相检查，发现 OSAS中3例为 NTG，而健康组无NTG，3例患者视野缺损、视杯/视盘比、神经纤维层厚度、眼压与OSAS的严重程度呈正相关，结果提示OSAS是NTG的重要风险因素。Mojon等［7］对114例怀疑有呼吸障碍患者进行多导睡眠描计，60.5%患者 RDI≥10而诊断为 OSAS，而此部分 OSAS患者中青光眼发病率为7.2%，明显高于白人青光眼人群发病率2.0%(P=0.01)，提示 OSAS患者为青光眼高发人群。Lin等［8］对256例参与者进行多导睡眠监测，最终纳入247例，其中209例诊断为OSAS为病例组，38名作为正常对照组进行分析，最终发现OSAS组中NTG患病率高于正常对照组(P=0.003)，其中轻度青光眼1例，中度3例，重度8例，而正常对照组中未发现青光眼患者，在中至重度 OSAS中，青光眼患病率为 7.1%(P=0.033)，远远高于无及轻度 OSAS患者，结果表明 OSAS患者NTG发病率较高，尤其高发于中度及重度OSAS患者中。Muniesa等［9］对152例患者进行分析，结果显示OSAS未合并眼睑松弛症状(flppy eyelid syndrome，FES)的患者青光眼发病率为 5.33%，OSAS合并FES的患者青光眼发病率为23.07%，而无OSAS的25例患者中未发现青光眼患者，不仅显示OSAS患者中青光眼发病率高，还显示OSAS患者中合并FES的患者与未合并FES的患者青光眼发病率差异显著(P=0.004)。而 Lin等［10］对 1012例 OSAS患者及6072例对照组数据进行分析，结果显示1000例确诊为OSAS患者，在规避了糖尿病、高血压、冠心病、肥胖等危险因素后，5 a内发展为 POAG的风险仍比正常组高(P＜0.001)。

虽然目前很多报告均支持青光眼与OSAS存在联系，但仍有部分学者认为青光眼的发病率在OSAS人群中与普通人群中没有明显差别。Geyer等［14］对228例OSAS患者进行调查，发现OSAS患者中青光眼发病率为2%，结果表明RDI与青光眼及眼压均没有显示出特殊联系。Girkin等［15］研究得出青光眼患者中患有呼吸睡眠障碍者较正常组高，但这一结论在规避了肥胖、高血压、代谢异常等其他危险因素后，青光眼组与对照组之间无明显差异。

2 OSAS患者的眼压、视野、视盘及视网膜神经纤维层等检查的研究

有大量文献从眼科客观检查入手，发现OSAS患者青光眼、高眼压发病率、视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度变薄均较正常人高。Mojon等［7］指出 RDI与眼压、视野缺失及青光眼的视盘改变呈正相关。Tsang等［16］通过对41例诊断为中至重度OSAS的患者及35例年龄相匹配的无OSAS的参与者进行多导睡眠描计、观察视野指数及视盘改变，结果发现OSAS组视野损伤明显高于对照组，疑为青光眼性视盘改变的发生率比正常组高4倍，结果表明中重度OSAS与高发的视野缺损及青光眼性视神经改变密切相关。Mojon等［17］对7例无眼科临床表现的OSAS患者进行视野测量，发现其中3例严重OSAS及1例中度OSAS患者有相对鼻侧弓形视野缺损，而3例严重OSAS患者中2例患者还伴有近中心视野缺损，与之相对的1例无OSAS及2例轻度OSAS患者无视野缺损，其还发现 RDI与平均视野缺损呈正相关(P ＜0.05)。Kargi等［18］对 66 例怀疑患有OSAS的患者进行多导睡眠描计以确定是否患病，所有患者均接受体格、神经及眼科检查评估，包括最佳矫正视力、裂隙灯检查、眼压测定、前房角镜、眼底检查，排除已患有青光眼及可能影响RNFL厚度的全身疾病患者，最终将54例患者纳入研究，将其分为OSAS组(轻度OSAS 19例，重度OSAS 15例)及对照组(20人)，RNFL厚度测量依赖于偏振光激光扫描仪，结果显示OSAS组患者RNFL厚度较正常组变薄(P=0.01)，且与OSAS的严重程度有关，这可能是由于眼部灌注的减少引起缺氧所致，这种RNFL变薄常于临床发现其为青光眼之前就发生了。而类似的研究结果还有:Lin等［8］在OSAS患者中，平均氧饱和度及最低氧饱和度与RNFL厚度呈正相关，提示OSAS的严重程度与RNFL厚度呈负相关。Lin等［19］对127例有打鼾及白天嗜睡的患者进行多导睡眠描计，最终将其分为OSAS组(105例)及正常对照组(22人)，对 RNFL厚度、视盘地形图、黄斑厚度进行检测，结果显示:患有严重OSAS的RNFL厚度及上方象限RNFL厚度明显较轻度OSAS及正常对照组薄(均为P＜0.01);将其分为中重度OSAS组(RDI≥15)及轻度和无 OSAS组时，中重度组的RNFL厚度、上方RNFL厚度、下方RNFL厚度、鼻侧RNFL厚度均明显较轻度及无OSAS组薄，其中最低氧饱和度与RNFL厚度(P＜0.01)、上方RNFL厚度(P=0.001)、鼻侧 RNFL 厚度(P=0.029)、颞侧RNFL厚度(P=0.007)呈正相关，结果表明中重度OSAS患者增加了青光眼发生的危险性。

以上研究均支持OSAS可能为青光眼发病的另一危险因素，但仍有专家反对此观点:Robert等［20］对青光眼患者及正常对照组夜间血氧饱和度进行检测，发现青光眼与正常对照组的夜间血氧饱和度下降无明显差异，青光眼组的夜间RDI与正常对照组无明显差异，但其无法排除OSAS是否对视盘的自动调节及缺氧造成损伤。Stein等［21］研究发现，在规避了其他影响因素后，OSAS与青光眼的发生发展无明显联系。

3 OSAS可能导致青光眼发生发展的机制

长期以来，关于青光眼的发病机制可归纳为两大类(即机械学说和血管学说)。机械学说强调眼压的作用，认为眼压升高引起筛板各层变形移位产生剪切力，使视神经轴浆阻滞于筛板区，轴突蛋白的生成和转运减少，导致细胞代谢受损。而血管学说则认为，由于各种原因引起视盘微循环障碍，导致视盘及其周围组织营养物质供应减少，使该处组织发育不良或遭受破坏，视神经纤维由于缺血缺氧及失去周围组织的保护而发生损害，使OSAS患者更容易向青光眼性损害发展。

3.1 组织缺氧的影响 OSAS可导致组织缺氧，从而可能导致视神经的损伤(缺血缺氧将导致神经细胞凋亡、视盘水肿、视神经萎缩)而加快青光眼的发作。Onen等［13］指出:睡眠呼吸紊乱所致的慢性血流动力学改变及反复发作的严重组织缺氧可能导致视神经缺氧损伤(与青光眼密切相关)。Lin等［8］等证实OSAS与RNFL厚度减少之间具有相关性:OSAS患者由于缺氧和血管痉挛所引起的眼部灌注压减低可导致 RNFL厚度减少。Hayreh等［22］夜间低血压可能导致视盘血流减少从而引起青光眼性视神经病变，这些变化可能在临床发现青光眼之前就已发生。OSAS造成的视神经损害会给视功能带来极大的危害，许多研究发现青光眼患者视网膜及视盘处存在组织缺氧，而OSAS更加重了这种病理改变，形成恶性循环。视神经感光细胞是中枢神经系统的一部分，如其他神经细胞一样，缺氧及氧分压的降低将会导致其死亡。睡眠呼吸紊乱所致的夜间间断性的组织缺氧及再灌注可能导致增生性糖尿病视网膜病变患者虹膜及房角新生血管生长［23］，从而可能导致继发性青光眼的发作。

3.2 血管灌注调节的影响 睡眠呼吸紊乱还可损伤视神经血管灌注的自动调节而降低眼部灌注压:OSAS患者有血管内皮功能紊乱［24］，而这在眼内灌注压(ocular perfusion pressure，OPP)改变时降低了血流自动调节能力，导致眼内灌注的不稳定［25］，OSAS会使视盘血流灌注而导致周期性 OPP降低，而OPP的降低可使眼球局部缺血及再灌注损伤而导致神经细胞死亡。

OSAS患者可引起眼部血管灌注不足，而血管灌注问题在青光眼性视神经病变中起重要作用［26］，可导致RNFL厚度减少。研究表明OSAS患者的眼动脉、睫状后动脉、视网膜中央动脉的管腔内径和血液流速均发生改变，其眼部血管自主调节功能较正常对照者减弱［27］。大量文献报道青光眼患者的 OPP较正常人有所减低，而眼部血流的减少常常在造成损伤之前就发生了，而引起这种变化的最主要原因并非动脉粥样硬化，而是血管调节异常导致了低灌注压及自动调节不足，从而导致眼灌注的不稳定，最终引起局部缺血及再灌注损伤。视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells，RGC)的缺血可引起细胞膜去极化延长、谷氨酸释放及细胞内电解质的代谢失常，这些变化最终将引起RGC凋亡。眼血流量降低与青光眼的进行性视野损害相关［28］。

3.3 眼压波动的影响 有研究证实，眼压波动水平和视神经损害是青光眼诊断及治疗的主要依据［29］。赵春梅等［29］对30例 OSAS患者与30例非 OSAS患者进行对照研究，结果显示 OSAS组21∶00、1∶00、5∶00的眼压、眼压峰值及眼压差均高于非 OSAS组，OSAS患者较非 OSAS患者夜间眼压更高，且高于白天，24 h眼压波动明显、眼压峰值高，患青光眼的几率更高。高眼压及较大的眼压波动临床表现为多处的神经纤维层缺氧、水肿、梗死，发生在不同的阶段，梗死反复发作，导致视网膜缺血增厚，黄斑弥漫水肿，最终将导致视神经不可逆的损伤。

3.4 氧化应激的影响 OSAS可引起氧化应激而导致氧自由基增多，而自由基水平提高可能导致局部微循环障碍，可使流出通道的细胞外基质过度增生和纤维化堆积，造成睫状体缺血、缺氧、水肿、位置前移，从而加速房角关闭，引起眼压升高，自由基引起青光眼的级联反应是小梁网、RGC、视神经进行性退行性改变的综合结果。

3.5 持续正压通气的影响 持续正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)是 OSAS 的一项重要治疗方法，而CPAP与青光眼之间的关系存在争议。有专家认为CPAP治疗可促使OSAS患者青光眼的发生发展，在接受CPAP治疗中，OPP的降低可导致远期的青光眼性损害。Kiekens等［30］对21例新诊断为OSHAS的患者分别于接受CPAP前后进行眼压、血压及心率监测(每次2 h)，结果发现患者夜间平均眼压波动明显，眼压最高点也发生在晚上。经过1个月CPAP治疗后，患者平均眼压明显升高，夜间尤其明显;而24 h眼压波动≥8 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg):治疗前7例，治疗中12例;眼压差治疗前为(6.7±1.5)mmHg，CPAP 治疗中为(9.0±2.0)mmHg;而数据还明显显示在 CPAP治疗中，平均OPP明显降低。由此说明OSHAS患者24 h眼压波动明显，夜间尤甚，而 CPAP加重了眼压的升高。CPAP治疗导致眼压升高的机制并不清楚，可能为CPAP导致了胸内压升高，使静脉循环压力升高，减少了房水从巩膜葡萄膜静脉流出而导致眼压升高，从而加快青光眼的发展。

OSAS患者接受CPAP治疗后，眼部青光眼性视神经改变有所好转，从而有利于预防青光眼的发生发展。Mojon等［3］在其研究中发现2例严重 OSAS患者接受了 CPAP治疗，其视野缺损18个月未见加重，1例有视神经玻璃膜疣的严重 OSAS患者接受CPAP后，其受限制的视野明显改善，由此表明OSAS患者的视野缺损与视神经病变一致，而CPAP治疗可能稳定甚至逆转视野缺损。

4 问题与展望

综上所述，慢性OSAS与青光眼之间存在一定联系，但OSAS是否为青光眼另一致病因素仍存在争议。目前的研究报告病例数较少，而且缺乏对大量OSAS患者的长期追踪，故还需进一步对此进行多中心及深入的研究分析，为提早预防青光眼的发作提供理论依据。

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