慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压研究进展

孙 静(综述)，杜延玲(审校)

(延安大学附属医院呼吸内科，陕西 延安 716000)

近年来，随着我国老龄化的加剧，以及治疗水平的提高，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)所致的肺动脉高压的患者总数逐年上涨，由于基础疾病的不可逆，肺血管阻力的进行性升高，在病程晚期导致难以控制的右心力衰竭，使预后更为恶劣。肺动脉高压以肺血管阻力进行性升高和右心功能进行性衰竭为特征的病理过程,严重者可致死亡[1]。目前认为,COPD合并肺动脉高压时的静息状态下平均肺动脉压为>25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[2]可确诊。大量临床试验发现，有效制止或者降低肺动脉高压，可明显改善患者生活质量，延缓出现右心力衰竭时间及降低病死率。

1 发病机制

缺氧可致使肺血管收缩、血管重构及原位血栓的形成[3]，上述三者可以认为是肺动脉高压发生、发展的病理过程。肺血管的改变可以认为是机体对缺氧的一种适应，是肺血管细胞和间质对缺氧的适应性反应过程。肺血管结构改变是缺氧作用下肺血管进行一系列基因表达重新调控，是其代谢、功能、结构发生重新调整的结果[4]。另一方面，COPD患者多存在全身的系统性炎症，炎症也是导致与加重肺动脉高压的原因之一[5]。肺动脉压力增高使肺循环血流动力学紊乱导致右心功能障碍。

1.1肺血管收缩

1.1.1血管因素 血管内皮细胞作为机体内最大的内分泌器官，除了作为血液和组织之间的物质交换屏障外，还可合成和分泌多种的生物活性物质维持正常的心血管功能。目前认为肺血管的过度收缩是由于缺氧所致的内皮细胞受损引起的[6]。肺血管的内皮细胞在缺氧状态下脱落坏死，致使舒血管活性因子一氧化氮、前列环素血管活性肽等下降，缩血管因子内皮素1、血栓素、5-羟色胺的分泌大大增加，致使肺血管收缩[7-8]。

1.1.2神经因素 机体缺氧时,反射性地兴奋交感神经，肺交感神经末梢释放去甲肾上腺素增加、去甲肾上腺素清除能力下降，使肺血管收缩。另一方面，缺氧时肺血管肾上腺素能受体功能也发生变化，可能与血管平滑肌肌膜兴奋性增高有关[9]。

1.1.3离子因素 缺氧时K+通道受抑制，K+内流受阻，细胞膜静息电位值升高，使肺动脉平滑肌细胞去极化，膜电位降低，兴奋性增高，Ca2+内流增加，肺动脉平滑肌收缩[10]。同时缺氧可增加Ca2+的通透性，使Ca2+内流增加，致使肺动脉平滑肌收缩。缺氧所致的细胞稳态失衡，引起细胞内Ca2+浓度上升，细胞内Ca2+浓度的变化可激活各种核转录因子，引起肺动脉细胞的增殖。

1.2肺血管的重构 研究发现COPD合并肺动脉高压患者肺动脉内皮型一氧化氮合酶表达减少,致使机体内源性一氧化氮分泌减少，内源性一氧化氮的降低可引起血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子等一系列生长因子的表达增强，致使肺动脉平滑肌由静止状态的收缩表型向增殖状态的合成表型转化，平滑肌细胞增生、肥大，导致平滑肌中膜增厚，并使正常情况下基本无发育的平滑肌前体细胞中间细胞、周细胞分化为新的平滑肌细胞,使部分肌型动脉及非肌型动脉发生肌化,形成新的肌型动脉[11]，导致肺动脉增生，管腔狭窄。另一方面，肺动脉平滑肌细胞合成和分泌多种血管活性物质,调节肺血管结构重构和肺动脉高压的形成。

1.3原位血栓的形成 COPD急性加重期大量炎性因子、炎性介质进入血液循环损伤血管内皮，血小板聚集，形成血栓；COPD患者缓解期由于慢性缺氧、酸中毒等会使机体血液黏稠度增加、血液黏滞，易形成血栓。原位血栓的形成更加剧了COPD患者合并肺动脉高压的进程。

1.4血容量增多 COPD患者存在长期的慢性缺氧，机体出现代偿性的红细胞增多，血液黏滞度增高，使肺血流阻力增高；缺氧导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，使水、钠潴留，循环血量增加；另一方面，COPD患者基本病理改变为肺气肿，肺血管床减少，故血流量增加可使肺动脉压力增高[12]。

2 诊 断

2.1症状体征 COPD合并肺动脉高压本身并没有特异性的临床表现，多表现为活动后发生严重气短，其气短程度较COPD平均肺动脉压较低的患者更为严重；长期的缺氧状态使机体代偿性的心率增快，心室舒张期缩短，心排血量减少；胸痛、乏力；头晕或晕厥等[13]。临床中大部分COPD患者合并肺动脉高压时,肺动脉压力大多已有轻至中等程度升高,个别为严重升高,临床上表现为无明显的气流受限,但合并有严重的低氧血症、低二氧化碳血症和肺一氧化碳弥散量降低[14]。这与COPD病理进展不同，COPD主要是气流受限所致的肺泡低通气，COPD合并肺动脉高压在此基础上存在通气-灌注失调，使肺泡低通气合并低氧。患者多表现为右心力衰竭体征，常见发绀、肺静脉充盈及怒张，肺动脉瓣区第二心音亢进，病情加重的时候可出现腹水、双下肢水肿。

2.2实验室检查

2.2.1心电图 电轴右偏；Ⅰ导联出现s波；Ⅰ导联R波<2 mm，V1导联S波≤2 mm，V1导联R/S>1，QRS电轴>110°。心电图在疾病的早期即可发现病情，在已经确诊的COPD合并肺动脉高压患者的病情评估及预后有重要意义。

2.2.2影像学检查 胸部X线：主肺动脉及肺门动脉扩张，伴外周血管稀疏。常规X线检查可见肺动脉高压患者的主肺动脉和左肺动脉直径增宽[15]。胸部CT：肺动脉扩张是肺动脉高压的影像学重要征象，CT可了解COPD等慢性肺疾病的具体进展情况。有研究表明，通过用高分辨率CT对COPD患者肺、主动脉测量，发现以主肺动脉与降主动脉的比值为指标判断肺动脉高压或与主肺动脉直径相结合判断更为确切[16]。

2.2.3超声心电图 作为筛选肺动脉高压的最佳无创检查方法，在不合并肺动脉瓣狭窄及流出道梗阻的情况下，肺动脉的收缩压等于右心室收缩压。主要通过测量收缩期右心室与右心房的压力差来估测右心室收缩压。但由于检查者的差异及患者的配合度不同，其测量值较右心导管测量值精确度低[17]。

2.2.4右心导管检查 右心导管检查是评价右心功能和测量肺动脉压的金标准,能精确测量右心房、右心室和肺动脉的压力,目前认为,如果临床上需要应用特异性的肺动脉高压的治疗药物,所有COPD合并肺动脉高压的患者都应该进行右心导管检查。其缺点是有创伤性,临床患者多不易接受。

2.2.5肺功能检测 由于COPD患者存在阻塞性的通气功能障碍，而肺动脉高压的病理生理基础是通气-血流比例失常，肺功能检查对轻度的肺动脉压力增高的患者并无特异性；多表现为通气功能、换气功能障碍。

2.2.6心脏磁共振成像 由于超声心动图评价右心室功能时存在一定的技术缺陷，右心室的测定是依赖几何假设学，并且测量结果受检测者经验、检查部位的影响而存在一定的误差[18]。心脏磁共振成像测定心腔内容积和血流且不受心脏运动的影响,测量右心室射血分数和容积较为准确，可较精确地评估右心功能，监测病变进展情况，为患者预后提供帮助。但临床上缺乏肺动脉高压相关磁共振成像研究。

2.2.76 min步行试验 该试验已成为临床医师客观评价慢性心力衰竭患者心功能的重要指标。主要适用于：①病情稳定的慢性心力衰竭患者的心功能评价；②慢性肺部疾病患者肺功能的评价；③心肌缺血患者的运动耐量评价。由于6 min步行试验简便、易操作，安全、可重复性强，已成为临床评估患者心功能的评估及预后的重要实验。

结合患者病史，患者出现与病程不符的严重的活动后呼吸困难时，要考虑出现肺动脉高压可能，可行上述检查确诊COPD合并肺动脉高压。

3 治 疗

3.1原发病的治疗 针对病因治疗：予以戒烟、呼吸肌的锻炼，抗生素及气管扩张剂等常规治疗。COPD患者14～15 h/d的氧疗能阻止或延缓COPD患者肺动脉高压的发展,并可改善运动耐力。接受长期氧疗(>15 h/d)患者的平均肺动脉压可以维持稳定[19]

3.2肺动脉高压的治疗

3.2.1吸入性一氧化氮 一氧化氮是选择性肺血管扩张剂,吸入一氧化氮可以选择性舒张肺循环血管，对体循环血管舒张并不明显，这与一氧化氮入血后与血红蛋白亲和力较高有关。但高浓度吸入一氧化氮治疗可能会出现一些并发症，如急性一氧化氮中毒会出现肺水肿、吸入剂量过大抑制心肌功能使血压下降等。国内一氧化氮的吸入治疗在儿科治疗原发性肺动脉高压应用较为成熟。但是，对COPD合并肺动脉高压患者应用一氧化氮的吸入治疗研究则较少，这与一氧化氮吸入可抑制肺循环对缺氧的缩血管反应，使通气/血流比值失调更为加重，影响氧合，从而加重缺氧。临床上COPD合并肺动脉高压吸入一氧化氮治疗有待研究。

3.2.2前列环素类药物 前列环素类药物是目前较为推广的治疗肺动脉高压的药物。前列环素通过与前列环素受体结合产生腺苷酸环化酶，增加细胞内的环腺苷酸，发挥舒血管作用及抑制血小板的聚集作用。在缺氧状态下，内皮细胞受损后前列环素生成减少，临床选用前列环素类似物替代治疗。依前列醇是第一个在欧洲上市用于治疗肺动脉高压的前列素类药物，对各类肺动脉高压均有明显疗效[20]。国内目前多应用伊洛前列素(万他维)雾化吸入，其化学性稳定，由于COPD合并肺动脉高压患者多合并各种基础疾病，急性肺血管扩张试验不良反应增多，多采用经验治疗，建议一次吸入量10～20 μg。该药物吸入直接作用于肺血管，起效快，半衰期短，故每日可吸入6～8次。长期应用该药可降低肺动脉压力，降低肺动脉阻力，对合并严重心功能不全的患者，可提高运动耐量，提高生存质量[21]。

3.2.3内皮素受体拮抗剂 内皮素1是目前已知的最强的缩血管物质。内皮素的收缩血管作用主要依靠内皮素A和内皮素B受体完成。内皮素受体A主要分布于心血管平滑肌细胞，激动时介导血管收缩和平滑肌细胞的增生。内皮素受体B主要分布于血管内皮细胞，激动时引起血管收缩。内皮素受体拮抗剂与内皮素受体结合阻断内皮素作用。目前临床应用的有双重内皮素受体拮抗剂(波生坦)和选择性内皮素A受体拮抗剂(塞塔生坦)，多个研究中心及临床试验均证实内皮素受体拮抗剂可降低肺动脉压，改善肺动脉高压患者的临床症状，推迟临床恶化时间[22]。

3.2.45型磷酸二酯酶抑制剂 5型磷酸二酯酶在肺组织内含量丰富，磷酸二酯酶抑制剂通过抑制第二信使环腺苷酸的代谢，使血管平滑肌舒张。目前国外上市的此类药物是西地那非。国外推荐实用剂量为20 mg，每日3次；国内目前多应用伐地那非，经验用药为5 mg，每日1次；西地那非与前列腺素药物联合应用能持续的扩张肺动脉，并减少其他扩血管药物的应用，除扩血管功能外，西地那非还可预防和逆转肺动脉高压导致的右心室重构[23]。

3.2.5他汀类药物 有试验表明普伐他汀能降低肺动脉收缩压,改善呼吸困难指数评分,延长运动时间,其机制可能是抑制内皮素1的合成。此外,他汀类药物有抗氧化、抗炎和免疫调节作用,并可减少COPD急性加重,延缓肺功能下降[24]。另外，还有血管转化酶抑制剂、钙离子拮抗剂等传统降低肺动脉压力的药物治疗，但临床研究发现对长期治疗并无明显获益[25]。

虽然肺动脉病变的程度和范围对肺动脉高压有重要意义，但在高压力负荷下的右心室功能决定了患者病情的严重程度和生存情况[26]。2009年欧洲呼吸学会和欧洲心脏病学会联合颁布的肺动脉高压诊治指南明确指出:COPD或间质性肺病相关的肺动脉高压目前暂无特异性治疗方法,长期氧疗能部分延缓COPD患者肺动脉高压的进展,但氧疗并不能使肺动脉压降至正常范围，且已经发生改变的肺血管无法恢复[27]。

4 结 语

COPD所致的肺动脉高压与患者长期慢性缺氧造成的缺氧性肺血管收缩反应有关,其机制尚不完全清楚,可能与慢性缺氧减弱细胞膜对氧的感受,降低平滑肌的收缩性,肺动脉高压形成过程中神经体液因素的介导作用减弱,调节作用加强，以及离子通道等有关。近年来对COPD合并肺动脉高压的治疗，从发病机制及药物研发方面都有较大进步，但由于基础疾病的复杂以及肺动脉血管因缺氧、炎症等因素造成的重构不可逆，故单一的药物治疗并不能从根本上阻止COPD并发肺动脉高压的发生、发展。所以在COPD合并肺动脉高压的临床治疗中仍需进一步研究。

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