超声引导经皮细针穿刺无水乙醇注射治疗甲状腺肿块研究进展

黄 鹏(综述)，常 实(审校)

(中南大学湘雅医院普外科，长沙 410008)

甲状腺肿块越来越成为威胁人们生活质量的疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。传统上甲状腺肿块的治疗包括口服甲状腺激素抑制疗法及手术切除治疗，然而口服甲状腺激素疗效并不理想，且不良反应较多。但是，是否手术切除甲状腺肿块需要根据肿块本身的性质决定，并且手术治疗存在风险大、费用高、瘢痕残留影响美观等不足,尤其是多发性肿块,反复手术不仅给患者带来极大的痛苦,也易带来甲状腺功能减退、声音嘶哑、继发性甲状旁腺功能低下等更为严重的并发症。近年来，超声介导无水乙醇注射治疗(percutaneous ethanol injection therapy,PEI)具有创伤小、并发症少、价格低廉及不影响外观等特征，广泛应用于多种甲状腺肿块的治疗。PEI的主要原理是通过无水乙醇造成细胞脱水，从而使瘤体组织坏死、蛋白质凝固变性及小血管栓塞,产生无菌性炎症，使组织纤维化从而缩小甲状腺结节的体积，达到治疗效果[1]。

1 治疗方法

患者采取平卧位，颈下垫枕头将头后伸，充分暴露颈前区，超声操作者坐在病床的一侧，穿刺操作者站在患者的头侧。常规消毒，超声引导定位穿刺，用带内芯的22G腰穿针刺入囊腔或结节[2](也有用20 mL注射器针筒套上7号针头[3])；拔出内芯，抽尽囊内液体(实性结节需回抽检查有无回血)；注射0.5～1 mL麻醉剂麻醉整个区域，并且可以获得一个清晰的针尖显影；注入无水乙醇，注入量为抽出囊液量的1/4(治疗甲状腺实性包块时注入量约为腺瘤体积的1/3)。注入的无水乙醇迅速扩散形成一个高亮影并且很快消失；再次注入0.5～1 mL麻醉剂，拔出穿刺针前插入穿刺针内芯可以防止乙醇沿针管反向扩散引起不必要的痛苦，然后拔出穿刺针[3]。穿刺过程中，让患者发声，目的是在发生喉返神经化学刺激时立即暂停治疗。PEI治疗结束后让患者站立并局部压迫3～5 min后再次消毒并用敷料覆盖伤口，观察20 min后方可离去。术后1周进行复查，肿块直径<1 cm或消失为治愈；肿块体积较治疗前缩小>50%为有效；体积缩小<50%为无效[4]，效果不佳可以重复PEI治疗。治疗后需要长期随访观察，随访通常在术后的3、6、12个月执行，之后一年复查一次。随访内容一般包括：结节的大小、血流信号、甲状腺功能，甲状旁腺激素及甲状腺球蛋白水平。

2 常见并发症

PEI治疗甲状腺肿块是相对安全的，常见的并发症包括：①疼痛，可放射至耳后，一般数小时至数天内症状消失，可能由穿刺及无水乙醇烧灼引起[4]；②出血及血肿，无水乙醇的蛋白凝固作用具有较好的止血效果，出血常因超声引导不当而损伤血管，或者患者本身正在服用某些抗凝药物导致凝血功能异常；③一过性发音困难，注射后短时间内结节体积增大压迫喉返神经或因无水乙醇泄露化学刺激喉返神经引起，但都在3个月内自己恢复或经低剂量的泼尼松龙治疗后恢复[5]；④脓肿，可能因为穿刺过程中无菌操作不当；⑤Graves眼征，非常少见，有文献报道3例无毒性甲状腺结节经PEI治疗后出现Graves病，并且有1例发展为Graves眼征[6]。目前出现该并发症的机制尚不明确，研究者推测可能是PEI治疗时损伤了甲状腺组织，促甲状腺素受体蛋白等抗原物质大量释放，这些物质激活了针对甲状腺本身及眼眶内软组织的自身免疫炎性反应，进而引起Graves病和Graves眼征。综上所述，治疗前根据超声图像选择合适病例、治疗中根据超声图像确定乙醇注入量、注射后反复抽吸冲洗可以减少操作失败及术后并发症[7]。

3 PEI的应用

3.1甲状腺囊肿及假性囊肿 甲状腺囊肿是常见的甲状腺良性包块，患者常因甲状腺突然肿大或压迫症状而就诊。部分患者甲状腺囊肿巨大，影响美观。治疗甲状腺囊肿通常的方法是手术切除，但其创伤大，费用高，易复发且并发症多，并发症如喉返神经损伤、甲状腺功能低下、手术瘢痕等[8]。

近年来，由于PEI可以有效减少囊性结节体积，复发率低，并发症少，操作简单及费用低廉，国内外越来越多的医疗机构使用PEI治疗甲状腺囊肿及假性囊肿，且取得非常好的效果[9]。Jayesh等[10]为15例甲状腺囊肿患者做了超声引导PEI治疗；术后随访3个月，发现4例(26.6%)囊肿完全消失，9例(60%)甲状腺囊肿体积的缩小有显著差异，只有2例囊肿体积未发生有意义的变化，这2例患者囊肿的体积>20 mL；所有的治疗患者均未出现并发症，因此认为PEI对于治疗体积<20 mL的甲状腺囊肿安全有效，对于体积>20 mL的甲状腺囊肿需要注射更多的无水乙醇,且需要更长的随访周期。Raggiunti等[5]对109例甲状腺囊肿或假性囊肿患者行PEI治疗，并进行为期7年的随访，其中100例患者甲状腺功能良好，7例出现潜在性的甲状腺功能亢进(甲亢)，另外2例被证实为甲亢；PEI治疗后12个月囊肿体积平均缩小82.6%(P<0.001),且有统计学意义，甲状腺功能正常的囊肿体积缩小(87.7%)比甲亢者体积缩小(61.2%)更明显；PEI治疗后84个月囊肿体积平均缩小93.03%(P<0.001)；治疗过程中2例患者发生无水乙醇泄露而出现短暂性的发音困难，其中1例由于在穿刺过程中有吞咽动作引起，并且在24 h内完全恢复，另1例由于超声引导不佳导致注射的乙醇向结节后方及下极甲状腺泄露，化学刺激同侧的喉返神经引起严重的语言障碍，经过15 d低剂量泼尼松龙治疗后，损伤的喉返神经和语音障碍在5个星期内完全恢复。国内应用无水乙醇注射治疗甲状腺囊肿的报道也越来越多。有报道对39例共44个囊肿行PEI治疗，有效率为94.87%(37/39),其中36例体积缩减率>90%，显著有效率为92.31%(36/39)；无效的2例中1例因为出血而终止治疗，另1例穿刺成功后无法抽出液体，考虑为胶冻样液体后终止治疗[11]。国内研究报道中提到的术后并发症也较少，仅几例发生过出血，部分患者出现不同程度局部疼痛，无喉返神经损伤、感染、窒息等并发症发生[11]。通过观察细针穿刺细胞涂片中的滤泡上皮细胞、染色背景、细胞多形态、核/质比率、核仁形态、巨噬细胞、多核巨细胞及有丝分裂等对甲状腺腺瘤或者囊肿患者PEI治疗前后的细胞形态学变化进行比较，发现PEI治疗前后仅多核巨细胞增加及在影像学上存在坏死组织的阴影，与其他的治疗方式相比，如化学药物治疗或放射治疗，PEI治疗后并无异常的细胞学形态改变，因此证明PEI治疗甲状腺囊肿及假性囊肿是安全及有效的方法，并且对复发性甲状腺囊肿安全有效[12]。

3.2孤立性良性甲状腺结节 甲状腺结节是临床极为常见的疾病，临床发病率高达8%[13]。对于无毒性的孤立性良性甲状腺结节的治疗方法通常根据结节的大小及有无临床症状而决定，包括内科激素抑制治疗和手术切除治疗，内科激素治疗疗效欠佳且易导致甲状腺功能异常，现已逐步被淘汰。手术切除治疗无论是局部切除还是腺叶切除都有较大的创伤，不易被患者所接受。近年来国内外有研究报道，采用PEI治疗良性甲状腺结节显示出良好的治疗效果[2,4,14-17]。最新的一项研究对27例患者的30个孤立性甲状腺结节进行PEI治疗，结果16个结节体积缩小超过90%，2个结节体积缩小为50%～90%，5个结节体积缩小仅为10%～50%，另外7个结节体积未发生变化或仅有少量缩小，统计分析后发现PEI治疗成功率与结节内血流信号及回声强度的变化有密切联系，与结节的大小、囊性成分的比率、乙醇注入量及治疗次数无关[16]。应用彩色多普勒超声发现在PEI过程中，丰富的血流会将已经注入的无水乙醇冲洗掉。无水乙醇必须长时间停留在结节内才能引起细胞脱水，使瘤体组织坏死、蛋白质凝固变性及小血管栓塞，从而达到治疗的效果，因此血流信号越强的结节PEI治疗效果越差。所以，多普勒超声提示为低血流信号的良性甲状腺结节，PEI可以作为一线治疗方法[16]。国内有研究者对112例甲状腺单发结节进行PEI治疗并长期随访，无论甲状腺腺瘤是否有囊性变，无水乙醇治疗均有显著疗效,且随访时间越长，结节缩小越明显，其有效率及治愈率均增加[4]。在此研究中，术后有3例发生一过性声音嘶哑且3个月内均完全恢复，大部分患者注射过程中有局部疼痛，且可放射至耳后，一般数小时至数天内症状消失，未发生面部瘫痪、局部不适及大出血等并发症[4]。研究证实,采用超声引导下无水乙醇局部注射治疗单发性甲状腺腺瘤,疗效确切可靠,创伤小,并发症少,便于推广,为患者提供了一种有效的治疗方法[18]。对于年老体弱不具备手术条件者,或担心手术瘢痕影响美观者,该方法不失为最佳选择。如果PEI治疗效果不理想而需手术者，不会增加手术治疗的难度。

3.3分化良好类型甲状腺癌术后复发 分化良好的甲状腺癌在过去的数十年里一直呈逐步增长的趋势。由于术后随访机制的改进及甲状腺球蛋白检测，发现甲状腺癌术后复发率也在增长。与其他类型的恶性肿瘤相比，甲状腺癌预后较好，但是甲状腺癌复发率高达30%(89/295)，且绝大部分在首次手术后10年内复发，且在过去的50年内复发率都相对稳定[19]。传统上对甲状腺癌复发的治疗包括观察监测、131I治疗、手术切除复发区域、体外放射治疗[8]。甲状腺癌术后发生颈部淋巴结转移或者远处转移，通常主要的治疗是131I治疗，但是放射碘对于根除淋巴结转移无效。反复的颈部淋巴结探查是一项很困难的事情，手术增加了创伤及并发症发生的概率，同时也增加了患者的经济负担。近些年，由于有很好的治疗前景，PEI治疗甲状腺癌术后复发在全球范围越来越流行。Heilo等[20]对63例甲状腺乳头状癌术后患者的共109个淋巴结进行了PEI治疗，癌转移的淋巴结经细针穿刺细胞学涂片技术或检测穿刺针冲洗液上的甲状腺球蛋白水平而确诊；109个淋巴结有46个位于Ⅵ区、3个位于Ⅶ区、37个位于Ⅳ区、11个位于Ⅲ区、4个位于Ⅴa区、3个位于Ⅴb区、3个位于Ⅱa区、1个位于Ⅱb区和1个位于咽旁；PEI治疗后101个癌转移淋巴结有反应(93%)，其中92个淋巴结完全消失(84%)，9个部分消失，另外有2个淋巴结没有反应、4个淋巴结病情有进展，此研究未出现任何并发症。也有报道将PEI作为分化良好类型甲状腺癌切除术后局部复发的补救治疗[9]。长期的随访证据表明，PEI对于分化良好类型的甲状腺癌的治疗是安全和有效的。

3.4甲状腺高功能腺瘤 甲状腺高功能腺瘤是甲状腺内单发或多发的结节不依赖促甲状腺激素(thyrotropin，TSH)自主分泌甲状腺激素，从而引起甲亢症状的一类疾病。甲亢症状通常是轻度或者是中度的。由于病程缓慢，患者往往长期表现为正常的血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、血清游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)和低水平的TSH等边缘甲亢症状。对于心律不齐或有心力衰竭的老年患者和甲亢风险增加的年轻患者均应早期治疗。甲状腺高功能腺瘤常规的治疗包括放射碘治疗和手术治疗，两者都有引起甲状腺功能低下的风险，手术治疗还可能导致声带受损和甲状旁腺功能低下。Tarantino等[21]对125例患者的127个甲状腺高功能腺瘤进行了PEI治疗，并且对其长期疗效进行了随访和评估；125例患者腺瘤体积为1.2～90 mL(平均10.3 mL)，每例患者接受了1～11次PEI治疗(平均3.9次)，治疗效果根据术后超声结果、核素扫描、FT3、FT4及TSH等结果进行判定，随访9～144个月。结果，2例因疼痛终止治疗，122例接受PEI治疗的患者术后FT3、FT4及TSH全部正常；113例患者完全治愈(93%)，9例有部分残余。并发症的发生率为3.2%(2例暂时性的发音困难，1例血肿、1例脓肿)。随访过程中有4例分别在第12、18、18、48个月出现新的高功能腺瘤，但是目前所有的患者甲状腺功能均正常，因此认为PEI是治疗甲状腺高功能腺瘤安全和有效的方法，并且对于体积>30 mL的甲状腺结节依然有效。

3.5甲状旁腺瘤 也有报道将PEI技术应用到一些不宜手术的甲状旁腺瘤的治疗[22]。甲状旁腺瘤是引起原发性甲状旁腺功能亢进症的主要原因之一，临床上通常表现为肾结石、骨痛、腹胀、恶心和疲乏软弱等。双相99Tcm-甲氧基异丁基异腈扫描的应用将探查甲状旁腺瘤的灵敏度和特异度分别上升至82%～100%及89%～100%[23]。双侧颈部探查手术一直是治疗甲状旁腺瘤的金标准，但是在甲状旁腺术后的复发、腺内型甲状旁腺瘤或患者临床状态不佳等情况时，手术治疗相对困难。PEI可以缩小腺瘤的体积和缓解临床症状，因而可以在手术条件不理想的时候代替手术治疗[22]。Ahmad等[22]应用双相99Tcm-甲氧基异丁基异腈扫描确定甲状旁腺位置后，在超声定位下对左侧单个甲状旁腺瘤行PEI治疗，结果瘤体显著缩小，从21.1 mm×13.7 mm缩小至20.6 mm×10.3 mm，血清钙水平从4.49 mmol/L降到2.12 mmol/L(正常标准2.03～2.54 mmol/L),甲状旁腺激素从9.69×105pg/L降至3.11×105pg/L[正常标准(0.16～0.87)×105pg/L]，血流信号也明显减少。

尽管术前定位及术中监测甲状旁腺激素提高了手术的成功率，但是复发和持续过高的继发性甲状旁腺功能亢进仍然不可避免。有报道将PEI应用于复发性或持续性继发性甲状旁腺功能亢进患者行甲状旁腺次全切除后的治疗[24]。研究中49例经过次全切除手术或再次手术后复发性或持续性继发性甲状旁腺功能亢进的患者进行PEI治疗，甲状旁腺激素<3.0×105pg/L视为治疗成功，并将PEI治疗前后的骨密度改善情况及并发症进行比较，结果复发组中89.3%(25/28)治疗成功，持续组中95.2%(20/21)治疗成功。并发症表现为低钙血症，复发组比持续组更为常见[24]。综上所述，无论是哪种类型的继发性甲状旁腺功能亢进，只要能够被超声检测到，PEI治疗都可以取得满意的治疗效果，PEI治疗结合次全切除术是治疗继发性甲状旁腺功能亢进最佳的组合。

4 结语与展望

PEI可以有效减少甲状腺结节体积，具有复发率低，并发症少及美观等优点，且操作简单，所以在甲状腺肿块治疗中的应用值得关注。由于在门诊即可执行，因此不需要住院，节省了大量费用，PEI已经成为治疗甲状腺囊肿及假性囊肿非常有效的方法。近年来，PEI在甲状腺肿块上的应用研究已经取得了可喜的进展，应用范围越来越广，不仅可以用于甲状腺良性结节或冷结节[25-26]，也可以用于甲状腺恶性肿块复发的治疗，甚至有应用于甲状旁腺瘤的治疗。随着随访时间的延长，PEI治疗甲状腺肿块的优劣会慢慢被发现，因此把握好PEI治疗的适应证，掌握好PEI治疗的核心，才可以更好地发挥PEI治疗的优势，使患者获得更好的治疗效果，达到最终治愈的目标。

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