妊娠合并淋巴瘤的研究进展

李洪洲(综述)，李 琳(审校)

(泗洪分金亭医院儿科，江苏 宿迁 223900)

近年来，由于自然环境的恶化、食品卫生安全得不到足够保障以及不健康的生活方式等，各种肿瘤的发病趋向年轻化。随着社会的发展与进步，越来越多的女性为了追求事业的发展，推迟结婚生育的年龄，妊娠合并癌症的发病率有所升高，癌症目前已经成为育龄期女性第二大死亡原因，妊娠合并淋巴瘤的发病率位于妊娠女性合并癌症的第4位，其对母儿双方的影响不容忽视[1]。虽然淋巴瘤的治疗近年取得长足的进步，但多种有效的抗肿瘤治疗方法在一定程度上损伤生殖系统，降低生育能力，这对于罹患淋巴瘤的尚未生育的年轻女性而言，治疗方法的选择宜尤为慎重。

1 流行病学与易患因素

据统计，目前妊娠合并癌症的发病率为0.07%～0.10%。妊娠期合并的肿瘤类型与非妊娠期妇女常见的肿瘤类型无差异，主要包括乳腺癌、宫颈癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤和白血病。淋巴瘤的发病率位居第4位，约为1∶6000[2]。有些危险因素极易诱发恶性淋巴瘤的发生，如感染[3](包括EB病毒[4]、人类免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒8、幽门螺杆菌、丙型肝炎病毒等)、免疫功能障碍(如干燥综合征、系统性红斑狼疮、溶血性贫血)、化学物质、电离辐射及遗传因素等。

2 症状与体征

妊娠期合并血液系统肿瘤患者的症状与体征类似于非孕女性，缺乏典型的临床表现，同时，妊娠相关的症状及生理变化，如乏力、气短、贫血、血小板减少等难以与疾病相关的症状准确区分，进而被忽视，延误疾病的诊断[5]。对孕妇有不明原因低热、乏力、出血倾向，或白细胞异常增高、血小板下降、进行性贫血时，应考虑进一步行血液检查甚至骨髓检查，尽早明确诊断。

3 诊断与分期

由于妊娠合并淋巴瘤起病隐匿，症状不典型，易延误诊断，往往是出现了严重的临床症状后才进一步就诊。为避免胎儿受到辐射，影像学检查的应用受到限制，由此可能进一步延误疾病诊断和最佳诊治时机。淋巴瘤的确诊依赖于淋巴结活检，基于现代水平的局部麻醉或全身麻醉下的手术，不会增加孕妇流产的风险。CT或正电子发射断层扫描-CT等影像学检查可用于淋巴瘤的分期，虽然研究表明这些检查的辐射剂量远远低于胎儿致畸阈值，但孕期仍应尽量避免。目前建议分娩前使用超声或磁共振评估病情，分娩后使用CT或正电子发射断层扫描-CT再评估。屏蔽腹部后可行X线胸片检查。孕期行骨髓活检是安全的，其也是淋巴瘤诊断和分期中至关重要的一步[6]。

4 治 疗

妊娠合并淋巴瘤需要权衡诸多因素：激进的治疗可能治愈母亲，却同时危及胎儿[7]。尽管上文提及几项相对安全有效的治疗方案，但疾病本身的侵袭性及治疗潜在的不良反应随时危及母儿双方。医务工作者应客观地向患者详尽解释相关治疗选择的利弊，充分尊重患者的自主权，因为该决定不仅涉及医学、社会、伦理、道德等问题，还将牵扯家庭的未来和潜在的财务负担(新生儿畸形及肿瘤等)[8]。

目前提倡参考以下四个方面制订治疗方案：①尽力有益于母体身体健康；②尽力治疗可治性恶性肿瘤；③尽可能减轻肿瘤治疗对胎儿(新生儿)的有害影响；④尽力保护母体的生育功能[2]。治疗妊娠期恶性淋巴瘤，需根据淋巴瘤的临床分期、病理分类、胎次、妊娠期限以及妊娠期的危险程度，权衡利弊采取不同方法[9]。

4.1产科处理 如果尽早积极有效地治疗，血液系统的肿瘤较之实体瘤有更大的治愈可能[10]。过去认为，一旦确诊妊娠合并淋巴瘤，应立即引产，主要原因：①积极的治疗对胎儿有潜在负面影响，包括自发性流产、新生儿畸形及肿瘤；②继发于疾病本身及治疗的严重骨髓抑制，随时危及母体及胎儿。迄今无确凿证据表明引产有益于患者的预后，因此在进行产科处理时，应考虑到恶性肿瘤和妊娠对患者及其家庭的影响，不仅要进行产科相关知识的指导，还应详尽告知患者及家属肿瘤的发展、肿瘤和妊娠的关系，结合肿瘤的临床期别、胎龄、家庭对胎儿的需求程度、患方的宗教文化信仰及医疗保健条件等因素综合考虑，使其在充分知情同意的情况下，选择是否继续妊娠[11]。是否引产不仅涉及医疗本身，还涉及社会、伦理、法律等一系列问题[1]。目前认为妊娠早期治疗相关的流产等风险大，如果疾病本身不危重，可以尝试密切监测下继续妊娠至孕中晚期，再分别选择相应的治疗方案[12]。

4.2抗肿瘤治疗 孕中晚期，胎儿除中枢神经系统和性腺外，大体器官发育完成，此后化疗胎儿致畸率下降，但可能增加非畸形病率，如胎儿生长受限、低出生体质量儿、短暂的骨髓抑制、早产及影响胎儿的中枢神经系统发育[13]。

妊娠合并霍奇金淋巴瘤的治疗应根据疾病期别和孕期而采取不同方法[14]。中晚期妊娠使用多柔吡星、博莱霉素、长春新碱、氮烯咪氨方案化疗相对较安全[15-16]。单药长春花碱也可用于早期妊娠合并霍奇金淋巴瘤，但其疗效仍存争议。中、晚期妊娠可先给予化疗，待胎儿娩出后再补充放疗，化疗结束后应尽可能延迟胎儿娩出时间，以防新生儿骨髓被抑制。

妊娠合并非霍奇金淋巴瘤(pregnancy with non-hodgkin′s lymphoma，NHL)的预后较差，治疗的选择取决于病理学亚型，大致可分为3类：惰性NHL、侵袭性NHL、强侵袭性NHL[14]。惰性NHL常见于老年人，罕见于妊娠，往往可以在严密监护下待孕中晚期再处理。对于侵袭性NHL和强侵袭性NHL，环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松及其衍生的美罗华+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松等其他化疗方案是相对安全有效的选择[17]。

4.3支持治疗 众所周知，化疗有很多不良反应,常见恶心、呕吐和骨髓抑制。就止吐而言,孕期使用5-羟色胺受体拮抗剂(如昂丹司琼)和D2受体拮抗剂(如胃复安)以及抗组胺药相对而言都比较安全。骨髓抑制可能继发感染，通常而言，大环内酯类(如克拉霉素)、头孢菌素、灭滴灵和青霉素对于孕妇是安全的；而氨基类抗生素、喹诺酮类、甲氧苄氨嘧啶和四环素则应该避免[8]。怀孕和肿瘤都会造成高凝状态,由此可能导致胎盘血栓形成、胎儿生长受限、母体深静脉血栓形成或肺栓塞[18]。这种风险在多胎妊娠时更高，并更有可能并发胎盘灌注不足和宫内生长受限。化疗药影响胎盘滋养层，也增加血栓形成的风险。低分子量肝素不通过胎盘，高效安全，是高危孕妇的首选抗凝药。阿司匹林在预防静脉血栓的作用中有限，因此并不推荐用于罹患血液肿瘤的孕妇[10]。

5 生育能力的保留与再妊娠

对于有保存生育能力要求的年轻女性，应在行抗肿瘤治疗前充分考虑以下措施：保存生育能力的措施可以分为抗肿瘤之前、之中、之后[2]。抗肿瘤治疗之前的措施有：胚胎冷冻保存、卵母细胞冷冻保存和卵巢移位等。抗肿瘤治疗之中的措施有：卵巢抑制和卵巢屏蔽。抗肿瘤治疗后，卵巢多半衰竭，此时可以采用捐赠的胚胎、捐赠的卵母细胞、代孕或领养。胚胎冷冻保存是在过去20年使用最广泛的方法：首先获取母体的卵母细胞，然后体外受精，并将胚胎冷冻，后续在适宜的时间将保存的胚胎移至病人的子宫。胚胎冷冻保存需要冷冻保存的精子进行体外受精。尽管可以选择使用捐赠者的精子，但目前尚不被大多数家庭接受。随着技术的进步，卵母细胞冷冻保存已成为一种可接受的替代方法。口服避孕药或促性腺激素释放激素类似物保存生育能力是有争议的[19]。

建议孕期合并淋巴瘤的患者，治疗后至少避孕2～3年，因为疾病在这段时间内可能复发。怀孕和复发是否有任何关联仍不清楚[20]。一般来说，黄体酮，无论口服或宫内避孕，都是安全的。

6 展 望

关于妊娠合并淋巴瘤，目前仍有问题尚无定论，如终止妊娠是否必要、妊娠是否加快肿瘤的进展、延期治疗是否影响母体预后等。现阶段医师和患者格外关注孕期抗肿瘤治疗相关的不良反应，包括自发性流产及胎儿致畸作用等。实际上，这些情况在正常妊娠中亦不少见：自发流产发生率为10%～20%，新生儿先天畸形发生为率3%～4%。妊娠合并肿瘤的并发症、分娩方式的选择及患者的预后等也是研究的热点。目前国内外关于妊娠合并淋巴瘤的治疗，文献报道多以个案为主，因此尚待进一步大样本的研究，探索妊娠期间抗肿瘤治疗的有效率及对母儿双方的影响。

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