2型糖尿病治疗药物阿格列汀

杨君义

(山东省临沂市沂水中心医院药学部,沂水 276400)

2型糖尿病治疗药物阿格列汀

杨君义

(山东省临沂市沂水中心医院药学部,沂水 276400)

阿格列汀为高选择性二肽基酶-4抑制药,通过对二肽基酶-4的抑制而使胰高血糖素样肽-1及糖依赖性胰岛素释放肽浓度增加,从而降低空腹和餐后血糖浓度。该药吸收迅速,生物利用度高,体内分布广泛,主要以原型在尿中排泄。单独应用或与其他口服降糖药物联用,对2型糖尿病都具有较好的疗效。最常见的不良反应为鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等。

阿格列汀;糖尿病,2型;二肽基酶-4抑制药;口服降糖药

目前用于治疗糖尿病的药物按作用机制分为胰岛素类、磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制药、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)类似物和二肽基酶-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制药等。2型糖尿病的治疗首选二甲双胍,对于不能耐受二甲双胍或单用二甲双胍不能有效控制的糖尿病患者,可选择其他药物或联合应用其他药物[1],包括DPP-4抑制药。DPP-4抑制药无论单用或与其他药物(如二甲双胍、磺酰脲类等)联用都能降低2型糖尿病患者血糖水平。目前在美国有4种DPP-4抑制药上市,即西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)和阿格列汀(alogliptin)。其中阿格列汀由日本武田制药公司生产,于2013年1月被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗2型糖尿病,目前在我国也已获准上市。笔者对该药进行介绍[2]。

1 药效学

阿格列汀为一高选择性DPP-4抑制药。GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)为肠内促进胰岛素分泌的激素,能够以糖依赖性方式促使胰腺β-细胞释放胰岛素。GLP-1也能够降低胰腺胰高血糖素的分泌,导致肝糖原异生减少。DPP-4能够在数分钟内灭活GLP-1和GIP。因此DPP-4抑制药可增加这些激素的浓度,最终降低空腹和餐后血糖浓度[3]。阿格列汀对DPP-4的亲和力较其他DPP同工酶(DPP-2、DPP-8和DPP-9)强10 000倍,与利格列汀相似(约为10 000倍),但高于西格列汀(约为2 600倍)和沙格列汀(约100倍)。

治疗剂量阿格列汀可使DPP-4活性降低>80%,使GLP-1水平增加2～3倍。在一项随机双盲安慰药对照平行组试验中[4],56例2型糖尿病患者随机接受阿格列汀片剂25,100,400 mg·d-1或安慰药,共14 d。发现阿格列汀组对DPP-4的最大抑制作用为98.8%,而安慰药组的抑制作用为25.3%。

2 药动学

阿格列汀吸收迅速,生物利用度接近100%。给药后达峰时为1～2 h。主要在小肠吸收,第7天达到稳态。健康志愿者在空腹和餐后接受阿格列汀片剂100 mg,对血药浓度-时间曲线下面积(the area under the curve,AUC)无影响,且对最大药物浓度(maximum concentration,Cmax)的影响也轻微,因此,使用阿格列汀可不考虑饮食因素[5]。

阿格列汀分布广泛,静脉给予阿格列汀12.5 mg分布容积为417 L。本品在血浆中主要呈游离状态,血浆蛋白结合率20%。2型糖尿病患者终末半衰期为12.5～21.1 h[4]。

阿格列汀主要以原型在尿中排泄(60%～71%)。阿格列汀经N-脱甲基作用成为活性代谢产物M-Ⅰ,经N-乙酰化作用成为无活性的代谢产物M-Ⅱ。在尿液中,M-Ⅰ占阿格列汀浓度不足2%,M-Ⅱ的浓度＜6%[6]。

3 临床试验

3.1 未使用降糖药的患者

3.1.1 单独使用阿格列汀 DEFRONZO等[7]进行了一项为期26周有关阿格列汀片剂的双盲安慰药对照研究,在早期未使用降糖药的2型糖尿病患者中进行。将符合条件的329例(平均53.4岁)患者分为阿格列汀12.5 mg·d-1组(n=133)、阿格列汀25 mg·d-1组(n=131)和安慰药组(n=65)。第26周时,在糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)最小二乘均数(least-squares mean,LSM)变化方面,与安慰药组比较,阿格列汀组显著降低(3组分别为-0.56%,-0. 59%和-0.02%,P＜0.01)。

3.1.2 阿格列汀与吡格列酮联用 ROSENSTOCK等[8]采用随机双盲平行组对照研究方法评估阿格列汀联用吡格列酮的疗效和安全性。试验在655例未使用过降糖药的患者中进行,入选患者平均53岁。患者被分为4组:A组给予阿格列汀片25 mg·d-1;B组给予吡格列酮片30 mg·d-1;C组给予阿格列汀片12.5 mg+吡格列酮片30 mg,qd;D组给予阿格列汀片25 mg+吡格列酮组片30 mg,qd。各组均治疗26周。治疗26周后,在HbA1c的LSM变化方面,与其他组比较,D组最为显著。A组为-0.96,B组为-1.15,C组为-1.56(与B组比较,P＜0.05),D组-1.71(与B组比较,P＜0.05;与A组比较,P＜0.05)。在降低空腹血糖(fastingplasmaglucose,FPG)方面,C组为-2.7 mmol·L-1(与B组比较,P＜0.05),D组-2.8 mmol·L-1(与B组比较P＜0.05,与A组比较P＜0.05)。可见,阿格列汀与吡格列酮联合应用,对于未用过降糖药物的2型糖尿病患者疗效更好。

3.2 已接受二甲双胍治疗的患者

3.2.1 阿格列汀与二甲双胍联用 在一项为期26周的多中心随机双盲安慰药对照研究中,NAUCK等[9]评估了二甲双胍联用阿格列汀的疗效和安全性。参与者为527例血糖没有得到有效控制的2型糖尿病患者。二甲双胍单独治疗时HbA1c为7%～10%。A组给予安慰药+二甲双胍(n=104),B组给予阿格列汀片12.5 mg·d-1+二甲双胍(n=213),C组给予阿格列汀片25 mg·d-1+二甲双胍(n=210)。在研究之前,二甲双胍已经至最大耐受剂量。患者平均55岁,平均糖尿病程6年,二甲双胍平均剂量1 847 mg·d-1。与A组比较,B组和C组HbA1c均显著降低。HbA1c在LSM改变方面:A组-0.1、B组-0.6(P＜0.01)、C组-0.6(P＜0.01)。这些变化在开始治疗4周时出现且一直持续至第26周。与A组比较,B组和C组FPG改变迅速而显著,此改变在第1周出现,一直持续至26周。

3.2.2 阿格列汀与二甲双胍及吡格列酮联用DEFRONZO等[10]进行了一项为期26周的随机双盲双模拟安慰药对照平行组临床试验,以评价阿格列汀片与吡格列酮片的疗效和耐受性,试验在单用二甲双胍而没有得到充分控制的2型糖尿病患者中进行。将1 554例患者分为12组:A组给予安慰药,B组给予阿格列汀片12.5 mg·d-1,C组给予阿格列汀片25 mg·d-1,D组给予吡格列酮片15 mg·d-1,E组给予吡格列酮片30 mg·d-1,F组给予吡格列酮片45 mg·d-1,G组给予阿格列汀片12.5 mg+吡格列酮片15 mg,qd;H组给予阿格列汀片12.5 mg+吡格列酮片30 mg,qd;I组给予阿格列汀片12.5 mg+吡格列酮片45 mg,qd;J组给予阿格列汀片25 mg+吡格列酮片15 mg,qd;K组给予阿格列汀片25 mg+吡格列酮片30 mg,qd;L组给予阿格列汀片25 mg+吡格列酮片45 mg,qd。各组均正常使用稳定剂量的二甲双胍。糖尿病史平均6.2年,二甲双胍平均剂量1 887 mg·d-1。在降低HbA1c方面,J组较D和C组更明显,K组较E和C组更明显,L组较F和C组更明显。各组HbA1c的LSM改变如下:A组-0.1,C组-0.9,D组-0.8,E组-0.9,F组-1.0,J组-1.3(分别与D组和C组比较,P＜0.01),K组-1.4(分别与E组和C组比较,P＜0.01),L组-1.6(分别与F组和C组比较,P＜0.01)。

3.3 接受噻唑烷二酮类药物治疗患者 PRATLEY等[11]在经过噻唑烷二酮(如吡格列酮)类药物治疗而没有得到充分控制的2型糖尿病患者中进行了一项双盲安慰药对照试验,以评估附加阿格列汀疗法的疗效和安全性。该研究有493例患者参与,平均55岁,诊断为糖尿病7.4～8.0年。除接受噻唑烷二酮类药物治疗外,56.2%患者曾接受二甲双胍治疗(平均剂量1 688 mg·d-1),21.1%患者接受过磺酰脲类药物治疗。将患者随机分为3组:A组给予安慰药;B组给予阿格列汀片12.5 mg·d-1;C组给予阿格列汀片25mg·d-1。

治疗26周后,与给予安慰药的患者比较,接受阿格列汀治疗的患者HbA1c降低更显著。HbA1c的LSM改变方面,A组-0.19,B组-0.6(与A组比较,P＜0.01),D组-0.8(与A组比较,P＜0.01)。与接受安慰药患者比较,给予阿格列汀的患者FPG降低更明显。

3.4 在接受磺酰脲类药物治疗患者中 PRATLEY等[12]进行了一项为期26周的双盲安慰药对照研究,评估了阿格列汀联用格列本脲的疗效和安全性。500例经磺酰脲类单独治疗没有得到控制的2型糖尿病患者参与研究,患者平均57岁。应用格列本脲以外的其他磺酰脲类患者需换算成等价剂量的格列本脲,然后随机分为以下几组:A组给予安慰药+格列本脲;B组给予阿格列汀片12.5 mg+格列本脲;C组给予阿格列汀片25 mg+格列本脲。26周时在HbA1c改变方面,A组为0.01%,B组为-0.39%(与A组比较,P＜0.01), C组为-0.53%(与A组比较,P＜0.01)。

3.5 在接受胰岛素治疗的患者中 ROSENSTOCK等[13]进行了一项为期26周的双盲随机安慰药对照试验,有390例单用胰岛素或联用二甲双胍而没有得到控制的2型糖尿病患者参与。患者在原治疗方案的基础上被随机分为3组,A组给予安慰药,B组给予阿格列汀片12.5 mg·d-1,C组给予阿格列汀片25 mg·d-1。与A组比较,B、C组HbA1c改变在第4周出现,且在第26周改善更显著。

4 不良反应

对14项应用阿格列汀治疗的随机双盲临床试验进行评估,平均用药时间40周,有8 500例患者参与。对所有临床试验的结果进行汇总分析,阿格列汀25 mg组不良反应发生率66%,给予安慰药的患者不良反应发生率62%,活性药物对照组70%。给予阿格列汀25 mg治疗组和安慰药组因不良反应所致的中断率相似(分别为4.7%和4.5%),而活性药物对照组中断率6.2%。最常见的不良反应为鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染[14-15]。

因其他DPP-4抑制药可使皮肤方面相关不良反应增加,因此在应用阿格列汀时需监测皮肤及皮下组织不良反应。在临床试验中,主要不良反应为瘙痒,但极少患者因该不良反应而中断治疗,单独治疗组仅1例,而联合用药组发生率＜0.1%。

因为糖尿病患者会增加心血管事件危险,因此FDA要求来自临床试验的资料证实降糖药物的使用确实没有增加心血管事件的危险到达不能耐受的程度。一项综合分析将阿格列汀与安慰药和其他降糖药物比较没有额外的心血管事件的危险。11项2,3期临床试验包括4 168例应用阿格列汀片(12.5和25 mg)的患者,691例接受安慰药,1 169例患者接受过主动对照药物,以评价主要心血管事件的发生率,心血管死亡、非致命性心肌梗死及非致命性卒中。发现各组之间心血管事件差异无统计学意义[16-17]。

5 药物相互作用

阿格列汀为经肾排泄药物,很少通过细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)酶代谢。当阿格列汀与p-糖蛋白抑制药(如环孢素、地高辛),CYP抑制药(如阿托伐他汀钙、氟康唑、酮康唑等),CYP底物(如吡格列酮、格列本脲、华法林、雌二醇、炔诺酮)及肾排泄药物如二甲双胍和西咪替丁联用时没有观察到有临床意义的药动学改变。

6 药物的剂型与用法

阿格列汀目前有片剂,含量分别为每片25,12.5或6.25 mg。

阿格列汀的推荐剂量为25 mg·d-1,不受饮食影响。对肾功能不全者需调整剂量。当肌酐清除率(CrCl)在30～60mL·min-1时,推荐剂量12.5 mg·d-1,对于严重肾功能不全或末期肾病者(CrCl在15～30 mL·min-1时,及CrCl＜15·min-1或正在接受透析的患者),剂量为6.25 mg·d-1。轻中度肝功能不全者不需要调整剂量。但对于严重肝功能不全者尚无厂家资料[18]。

7 安全性

应用阿格列汀的患者有发生急性胰腺炎的报道[9]。因此当患者出现有关胰腺炎的症状时应立即停止使用。

在应用阿格列汀患者中观察到发生严重变态反应的报道[9],包括血管神经性水肿、Stevens-Johnson综合征等。因此,对于疑似变态反应的患者应立即停止使用。对其他DPP-4抑制药有过敏史的患者应慎用,因为在这类药物之间是否会发生交叉变态反应尚未见报道。

阿格列汀也会导致致命或非致命性肝功能衰竭。尽管尚不能确定明确的因果关系。因此,使用阿格列汀前要做肝功能试验,使用期间也应定期检查。肝功能异常者慎用阿格列汀。

当胰岛素或胰岛素分泌促进药与阿格列汀同时应用时应降低剂量,以防发生低血糖反应[19]。

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DOI 10.3870/yydb.2014.11.017

R977

A

1004-0781(2014)11-1464-04

2014-03-21

2014-04-15

杨君义(1963-),男,山东沂水人,副主任药师,学士,从事医院药学工作。电话:0539-2259149,E-mail:yangjunyi666@sina.com。