CHD患者颈动脉斑块药物治疗的研究进展

冯 娟，胡慧农(综述)，高 峰(审校)

(延安大学附属医院东关分院心内三病区，陕西 延安 716000)

动脉粥样硬化是冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)最常见、最重要的病理改变，血清胆固醇的升高是导致动脉粥样硬化及其心血管事件重要的独立因素之一，尤以低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)最为重要[1]。颈动脉粥样硬化是全身动脉硬化的一部分，与冠状动脉硬化有着相同的病理生理基础。近年来研究表明，动脉内-中膜厚度(intima-media thickness,IMT)增加是动脉粥样硬化的早期标志，而斑块形成是动脉粥样硬化的明显特征[2]。颈动脉血管超声检查可清晰地检测IMT、斑块的存在情况及病变程度，并可预测冠状动脉病变的严重程度及患者的预后[3]。逆转和减少斑块的形成、稳定斑块的性质、减少斑块破裂出血以及血栓的形成是减少心血管事件发生的重要课题[4]。他汀类药物有良好的降低LDL-C水平、改善血管内皮功能和抗炎的特性[5]，但不良反应较多，而依折麦布与他汀类药物降脂的作用机制不同，两者合用可以有效地抑制不良反应并达到更强效的降脂效果，从而影响动脉粥样硬化斑块的进展。

1 他汀类药物与依折麦布的药理学

1.1他汀类 他汀类药物主要阻断胆固醇的内源性合成途经，经口服后对肝脏有高度的选择性，主要通过肝脏和肝外代谢后经胆汁清除。目前临床应用最为广泛的阿托伐他汀于1997年4月首次在英国批准上市[6]。羟甲戊二酰辅酶还原酶是合成胆固醇的限速酶，他汀类结构与羟甲戊二酰辅酶相似，但对酶的亲和力比其高10 000倍，能在肝脏竞争抑制羟甲戊二酰辅酶还原酶从而使极低密度脂蛋白的合成减少[7]。他汀类药物降低LDL-C水平的疗效显著，但其降LDL-C的疗效不具有线性量-效关系，将他汀类药物的剂量在初始剂量的基础上增加1倍，其降低LDL-C水平的疗效也只能增加6%，即6%规律，而肝毒性和肌病等不良反应的发生率增加[8]。1994年以来的各项大型随机对照临床试验都证实，他汀类药物除降血脂作用外，还具有修复受损血管(可能与他汀类药物对血管内皮一氧化氮合酶的直接作用或增加LDL-C氧化阻力相关)、抑制炎性反应、稳定斑块、抑制血小板聚集、扩张血管并能有效地抗氧化损伤等作用[6]。目前临床上已将他汀类作为CHD和动脉粥样硬化的一级和二级预防药物，从而大大地降低了心血管事件的发生率及致残、致死率。然而，尽管取得了显著的疗效，仍有约2/3使用该类药物的患者不能避免一些心血管事件的发生。

1.2依折麦布 依折麦布主要阻断胆固醇的外源性吸收途径，于2002年在德国和美国正式上市[9]。依折麦布作用的靶蛋白尼曼氏转运蛋白C1L1(Niemann pick C1 like 1，NPC1L1)基因于2000年被发现，是一种高度糖基化的膜蛋白[10]。Davis等[11]观察NPC1L1基因缺陷对动脉粥样硬化病变的影响，提示NPC1L1作为高胆固醇血症治疗以及动脉粥样硬化靶点的可行性和有效性。而依折麦布正是通过与小肠上皮细胞刷状缘上的NPC1L1结合，抑制饮食和胆汁中胆固醇的吸收，从而降低血浆胆固醇水平，最终改善动脉粥样硬化[12]。依折麦布及其代谢产物反复进行肝肠循环，使药物半衰期长达22 h，使肠道内胆固醇的吸收显著地降低[13]。可使动脉粥样硬化中的巨噬细胞和单核细胞趋化蛋白1 的表达减少，并显著地降低血超敏C反应蛋白水平[14]。Graf等[15]证实依折麦布对脂蛋白E缺乏小鼠的动脉粥样斑块具有一定的消褪作用。一项依折麦布对兔动脉粥样硬化作用的实验研究结果提示，依折麦布可能是通过影响某些脂质蓄积调控因子加强动脉壁对胆固醇的清除功能，使血管壁的结构得到一定程度的改善[16]。Hussein等[17]的研究提示，依折麦布的抗血小板聚集作用可能与其促使LDL-C过氧化作用有关。另有一项研究表明，依折麦布还可降低血清胰岛素和糖化血红蛋白水平[18]。

2 联合用药的临床现状

2.1联合用药的疗效 人体内胆固醇的来源有合成和吸收两个途径，他汀类药物通过减少胆固醇的合成发挥其作用，但每日随胆汁排出的胆同醇仍有40%～50%在肠道内被重吸收，致大部分患者单独应用他汀类药物血脂不能达标，尤其是LDL-C[19]。依折麦布主要阻断的是胆固醇的外源性吸收途径，这一特点恰好弥补了他汀类药物在降脂治疗中的局限性。2009年的欧洲心脏病学会会议报道称，对于高危CHD患者来说，40 mg阿托伐他汀联合10 mg依折麦布比80 mg的阿托伐他汀的降脂达标率更高[20]。较早的多中心、双盲、平行研究也显示，40 mg阿托伐他汀联合依折麦布与80 mg的阿托伐他汀相比，可以把基线LDL-C降至更低水平[21-22]。多项研究结果证实，依折麦布与最低剂量他汀类药物联用降低LDL-C的疗效相当于单独应用最高剂量他汀类药物的疗效，并优于把他汀类药物剂量倍增[8]。在应用他汀类药物的基础上，加用依折麦布后能进一步降低LDL-C(14%～25%)、TG(17%～32%)、超敏C反应蛋白(31%)水平。因此，低剂量他汀类药物联合依折麦布为高危CHD患者提供了一个耐受良好、疗效确切的降脂替代治疗方案。有效地降低LDL-C水平可以延缓甚至逆转动脉粥样斑块的进展，但2008年1月公布的Kastelein等[23]的ENHANCE试验结果显示，两药联用确能更大程度地降低LDL-C水平，但是其颈动脉内-中膜厚度(carotid intimal medial thickness，cIMT)并无额外改善，在心血管界引起一场轩然大波。专家解读可能因是入组人群为家族性高胆固醇血症患者，LDL-C水平非常高(>5.43 mmol/L)，两组患者最终LDL-C水平均未达到REVERSAL[24]研究证实的逆转斑块的LDL-C值(1.8 mmol/L)；其中约有80%的受试者入组前已经接受过他汀类等药物的强化降脂治疗，基线cIMT已经处于极低的边缘；cIMT测量时未进行心电图同步控制，在某种程度上有误差。因此，美国心脏协会和美国脂质协会发表声明指出[25]：ENHANCE[23]研究的设计及入选人群存在一定局限性，此研究不能影响目前临床强化降脂策略。

2.2联合用药的安全性评价 依折麦布在体内形成葡萄糖醛酸的过程，有别于经细胞色素P450酶系统的代谢，因而极少发生药物之间相互作用，与他汀类药物联用时安全性和耐受性良好。多项关于依折麦布的研究及荟萃分析结果均匀支持两药联合是安全的[26]。SEAS临床试验发现，应用辛伐他汀联合依折麦布治疗的患者癌症的发病率和病死率均升高[27]。但部分学者认为，患者随访时间较短，仅1～2年，而癌症的发生和发展需要一定的时间，且试验中出现多种癌症类型，故现在下结论还为时过早。目前并无其他动物实验证明依折麦布与癌症发病有确切关系。由于依折麦布临床应用时间尚短，已报道的不良反应多轻微且呈一过性，如头痛、头晕、乏力、恶心、腹痛、腹泻、腹胀、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、肌痛等。以往的一些研究提示，他汀类药物可能与某些特定癌症类型的发生有关联[28]。但新近研究多认为，他汀类药物可降低癌症患者病死率，其原因可能是他汀类药物影响了肿瘤细胞生长和扩散的生化通道[28]。他汀类药物的主要不良反应有胃肠道反应、肝功损害、神经系统症状、肌痛(肌酸激酶正常)、肌炎(肌酸激酶升高)、横纹肌溶解症(肌酸激酶大于10倍以上)及其他轻微不良反应。临床中联合用药时，应定期检测肝功、肌酸激酶、血脂水平，以避免严重不良反应的发生。

3 展 望

血清胆固醇升高可导致动脉粥样硬化已被大量临床试验和基础研究证实，尤以LDL-C最为重要。治疗过程中降低LDL-C的水平，可以延缓或终止斑块进展，显著地降低CHD和急性心血管事件的发病率和致死率。Salonen等[29]研究表明，与无粥样硬化患者比较，颈动脉粥样硬化患者发生急性心肌梗死的危险性增加3倍：cIMT每增加0.1 mm，急性心肌梗死的危险就增加11%。颈动脉血管超声检查可清晰地检测IMT、斑块的存在情况及病变程度，不仅可提示冠状动脉有早期病变,并可预测冠状动脉病变的严重程度及患者的预后。目前临床上阿托伐他汀的应用最为广泛，但单用他汀类药物治疗常不足以使血脂达标，选择性胆固醇吸收抑制——依折麦布的研制成功与上市，为强化降脂及CHD的治疗开辟了新的局面。虽然许多研究证实他汀类药物联合依折麦布比单用他汀类药物更能有效地抑制相互不良反应并达到更强效的降脂效果，同时显著地降低C反应蛋白，但是对于联合用药是否能逆转甚至消退粥样斑块，是否能改善CHD患者的远期预后，是否对临床用药具有指导意义，是否对临床终点事件有促进作用仍存在争议。2002年由食品药品管理局批准的依折麦布和辛伐他汀复方制剂——维妥力，近年来饱受争议，特别是在ENHANCE[23]研究得出阴性结果后，很多临床医师提出了批评意见，不希望因此错过了可能更为有效的大剂量他汀类药物治疗。期待依折麦布与小剂量他汀类药物的联用能为CHD合并颈动脉粥样斑块患者提供一种更为安全、有效的疗法。

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