常用血脂指标与静脉血栓的相关性分析

戴小宇(综述)，蒋 青(审校)

(南京大学医学院附属鼓楼医院关节疾病诊治中心，南京 210008)

血脂代谢紊乱作为动脉粥样硬化及动脉血栓的危险因素已在一些相关的研究中得到证实，近年来静脉血栓(venous thromboembolism，VTE)与血脂之间的内在联系也被逐步提出。由于临床中有相当比例的VTE人群无明确的危险因素，鉴于常规抗凝可能造成出血、深部感染等并发症，而血脂测量相对简便和快速，因此深入研究血脂水平对VTE发生的具体影响，将有利于临床中VTE风险的评估及针对性抗凝治疗的实施。现根据这些已有的研究，对临床常用血脂指标与静脉血栓的相关性分析综述如下。

1 血脂与静脉血栓的相关性

1.1三酰甘油 三酰甘油(triglyceride，TG)作为一种与机体肥胖密切相关的临床常用血脂指标，在体外能促进凝血因子Ⅶ的生成，诱发纤溶酶原激活物抑制物的产生，并增加血液黏滞度，促使VTE的发生[1]。女性体内TG水平的增高可抑制蛋白C的激活，增高Ⅷ因子、Ⅸ因子及纤维蛋白原的表达水平，而高TG血症患者自身会出现纤溶酶原激活物抑制物表达的上调[2-4]。这些均进一步提示TG能诱发VTE。Doggen等[5]发现，在绝经后妇女中，高TG浓度是VTE发生的高危因素。Meta分析也指出，高TG水平与VTE的发生显著相关[6]。值得注意的是，最近的两项大样本人群研究均未能证实血中高TG水平是VTE发生的独立预测因素，两者之间并无明显相关性[7-8]。从生物学的观点出发，上述研究均支持TG对VTE的发生的促进作用，但目前的临床分析仍主要集中于TG对动脉血栓相关性疾病(如心血管疾病等)的潜在影响[9]。血TG水平与特定人群VTE发生的相关性研究结果不一，后续关于TG对凝血纤溶过程的具体作用及不同人群中血清TG水平对VTE发生的预测价值仍有待进一步的验证。

1.2胆固醇 脂质代谢紊乱通常会伴有细胞内胆固醇平衡失调，而胆固醇水平的增高能促进血小板中胆固醇的沉积，进而导致血小板敏感性上调，基于血小板激活能诱使VTE的发生，高胆固醇水平被视作一个潜在的VTE危险因素[10-11]。高胆固醇血症患者常出现内源性凝血酶表达水平增高及血管内皮功能失调[12]。临床中，总胆固醇(total cholestrol,TC)通常被用来检测以反映人体血脂代谢平衡。Di Minno等[13]研究发现，高TC水平与早发的(50岁前)自发性VTE具有显著的相关性。因此，血清TC水平变化与VTE发生风险的潜在促发效应显得尤为重要。Ma等[10]发现，清道夫受体BI(scavenger receptor BI，SR-BI)可能参与因高胆固醇导致的血小板高敏进而形成促血栓倾向，同时基因剔除SR-BI的SR-BI-/-小鼠伴有明显的高胆固醇血症[14]。SR-BI作为一种调节胆固醇在细胞与脂蛋白间双向流动的受体，其通过影响胆固醇流动和转运，而在VTE形成过程中可能存在的作用也将为解释TC在VTE的发病机制中的具体效应提供新的理论依据[15]。考虑到自发性VTE往往无明确的危险因素，血清TC水平对自发性VTE和继发性VTE各自的影响仍需要临床中大样本研究的证实[13]。van Schouwenburg等[16]和Braekkan等[17]在各自的研究中均指出高TC水平并不能用以预测VTE发生的相对风险。尽管研究人群的不同易导致结果的差异，但因随访时间的不同，血清TC经不同时间对VTE发生的具体影响是否能导致最终研究结果的差异也仍值得后续的探讨。

1.3高/低密度脂蛋白胆固醇 研究已证实高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholestrol，HDL-C)对动脉粥样硬化的发生和进展具有保护性作用,而低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholestrol，LDL-C)水平的增加则可促进动脉粥样硬化形成，被视作是心血管疾病的危险因素[18-19]。现有研究显示,携带胆固醇的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)在凝血及纤溶过程中起着重要作用，这也进一步表明了HDL-C和LDL-C在VTE形成机制中的潜在效应[1,19-22]。HDL能抑制血小板聚集及组织因子的激活，减少纤溶酶原激活物抑制物和凝血酶的生成，并可通过激活蛋白C和蛋白S抗凝通路共同发挥抗血栓功能[1,20]。HDL可参与调节血管内皮细胞的增殖以减少其凋亡，降低血管炎性反应，从而保持内皮结构的完整性[20-21]。HDL自身所含有的载脂蛋白A通过与内皮SR-BI的相互作用以激活内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)进而促进一氧化氮的释放，而一氧化氮作为一种良好的静脉溶栓剂，HDL可通过一氧化氮介导以发挥舒张血管及促进溶栓的间接作用[20,22]。LDL可激活凝血酶原及凝血因子Ⅶ、Ⅹ，并促进血小板的聚集和组织因子的表达，从而诱发VTE的形成[1]。高浓度LDL也可通过减少eNOS的激活，降低一氧化氮的生成量，减弱其溶栓效应[19]。目前的一些体外研究有力地支持了HDL-C和LDL-C各自对VTE形成的抑制和诱发作用。Brodde等[23]研究提出，HDL抑制血小板的聚集可能通过与表达在血小板中的SR-BI的作用而实现，考虑到血中HDL水平受肝脏中SR-BI表达量的控制，因此在HDL影响VTE发生的过程中，表达在不同部位的SR-BI可能产生的调控机制将是后续研究需要解决的问题[10]。结合LDL受体的多样性，从LDL与其相应受体结合后所产生的效应方面，探讨LDL对VTE形成的具体作用也将为以后的研究提供一个新的思路[19]。

Doggen等[5]发现，低HDL-C水平在绝经后妇女中是VTE发生的危险因素，而在男性人群中，血LDL-C水平也被认为与VTE显著相关[24]。然而,一些大样本研究则提出血中HDL-C及LDL-C的水平并不与VTE发生相关[7,17]。现阶段就HDL-C及LDL-C与VTE的相关性研究存有一定争议，但与动脉血栓性疾病(如冠状动脉粥样硬化性心脏病等)的内在联系却已得到广泛地证实。考虑到VTE与动脉血栓都需通过血液凝固及血小板激活而实现，而自发性VTE患者比继发性VTE患者更容易伴有动脉粥样硬化性改变(如冠状动脉性疾病等)，更深入地研究HDL-C、LDL-C对VTE发生的影响也将为更好地理解动静脉间的相互联系提出新的理论角度，同时也可进一步为VTE提供更有针对性的治疗策略[6,25]。

1.4载脂蛋白A-Ⅰ 载脂蛋白A-Ⅰ(apolipoproteinA-Ⅰ，apoA-Ⅰ)作为一种主要的HDL蛋白，同样作为一中常用的血脂检测指标，血中apoA-Ⅰ水平可用于评估心血管疾病的发生风险[26-27]。apoA-Ⅰ先前被认为可抑制氧化的LDL等引起的内皮细胞凋亡[19]。Brill等[14]在特异性剔除小鼠apoA-Ⅰ基因后，apoA-Ⅰ-/-小鼠表现出血流淤滞和血管内皮刺激诱发的血小板聚集，形成明显的促VTE倾向，而将人apoA-Ⅰ注入野生型小鼠体内后可预防深静脉血栓的发生，后续实验又进一步证实apoA-Ⅰ通过与SR-BI的结合促进eNOS的合成，使得一氧化氮生成增加，最终起到对深静脉血栓的保护性作用。此分子通路也为人体中apoA-Ⅰ与VTE之间的内在相关性提供了潜在的研究角度。临床中，apoA-Ⅰ对VTE发生的影响仍结论各异，Deguchi等[28]认为高apoA-Ⅰ水平在男性中能显著地降低VTE的风险，Chamberlain等[29]的研究却未能证实apoA-Ⅰ与VTE之间的任何相关性。目前有很少的临床研究集中于apoA-Ⅰ对VTE发生的预测性[24]。未来一些大样本、多中心的研究也仍需进行以寻求新的VTE的治疗途径。

2 他汀类降血脂药物降低VTE风险的评价

现阶段的大样本人群研究已经证实,他汀类药物的使用可显著地降低VTE的发病率，也再次指出了VTE的一个潜在的治疗方法[30-31]。他汀类药物主要可降低LDL-C的水平，但近来的研究指出了不同种类的他汀类药物(如匹伐他汀)仍可减少TG的生成，促进apoA-Ⅰ的合成以上调HDL-C水平，同时能潜在抑制血小板聚集并促进eNOS的生成[32]。考虑到临床中特定的血脂指标与VTE发生之间的具体相关性仍有很大争议，他汀类药物能改善VTE转归也被认为是通过降低血脂以外的其他效应实现的，而其具有的抗炎性已被多次提出[33-34]。大量研究表明，在深静脉血栓患者中白细胞介素6、白细胞介素8、C反应蛋白、肿瘤坏死因子α等炎性因子的表达水平增高，进一步提示了炎性因子很可能参与了VTE的发生过程[34]。基于不同的他汀类药物降低血栓风险的程度不一[34]，不同的血脂指标与VTE的相关性也有一定差异。未来关于多种他汀类药物对VTE的具体效应及其作用机制也仍旧需要深入探讨，同时与其他药物如溶栓药物等的联合治疗也将为治疗VTE提供更有效的方法。Lippi等[12]提出他汀类药物降低血栓风险可能通过作用于免疫系统、血液凝固、内皮、脂质代谢和炎症等方面而实现，而这些可能存在的相关作用也有待后续的研究来证实。

3 小 结

从生物学角度出发，目前常用的一些血脂指标与VTE发生之间的相关性已得到初步的证实。就临床分析而言，仍有一定的争议，但大量研究已经表明，血脂在VTE形成过程中的重要作用，而这也为未来临床中预防、诊断和治疗VTE提供了全新的研究方向。他汀类药物对VTE的潜在治疗作用已初步证实针对降低血脂以降低VTE的可行性和实用性。同时，考虑到一些血脂指标具有的不同亚类，后续研究具体到血脂所含的某一特定的亚类对VTE风险的影响，同时结合一些临床不常检测的血脂指标，如脂蛋白(a)等与VTE的相关性研究将在很大程度上为未来治疗VTE提供新的治疗靶点[35]。

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