肿瘤分子靶向药物不良反应文献分析

刘 爽，关尚为，吴东媛，董 梅（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院药学部，哈尔滨 150081）

靶向给药的概念是Enrilich在1906年首次提出的，其实质内容是给予靶向药物后，药物会选择性浓集于病变的靶向部位，提高药物的生物利用度及治疗效果[1]。1997年，利妥昔单抗成为美国食品与药物管理局（FDA）批准的第一个肿瘤分子靶向药物，在随后的20年中已有30余种肿瘤分子靶向药物应用于临床[2]，其高选择性和非细胞毒性显著提高了肿瘤患者的治疗效果和生活质量；同时，肿瘤分子靶向药物导致的不良反应（ADR）也引起了医务人员的关注。本文对10年来国内关于肿瘤分子靶向药物ADR 的文献进行汇总与分析，为其临床合理应用提供参考。

1 资料与方法

根据美国国立癌症综合网络（NCCN）临床实践指南2012年中国版及部分靶向药物研究文献[3-5]列出美国FDA或国家食品药品监督管理局（CFDA）批准上市的19种肿瘤分子靶向药物，具体药物名称及上市时间见表1。在《中国期刊全文数据库》（CNKI）中以每一种药物的通用名和商品名作为关键词，检索2003年1－6月时间段内关于肿瘤分子靶向药物ADR 的个案报道文献，选择文章中涉及用药经过、ADR症状及处理情况的病例，剔除重复及综述性文献。共检索出文献187篇，病例2771例，涉及肿瘤分子靶向药物12个品种。

表1 靶向药物名称及上市时间Tab 1 Targeted drug names and time-to-market

对2771例ADR 按患者性别、年龄、原发疾病、给药途径、ADR累及系统与临床表现、分级、转归等信息进行统计分析。

2 结果

2.1 患者的基本情况

2771例肿瘤分子靶向药物ADR 中，男性1708例（占61.64%），女性1063例（占38.36%）；男、女之比为1.6∶1，患者年龄主要分布在41～70岁，具体分布见表2。

患者原患疾病包括肺癌568例、结直肠癌479例、肝癌459例，分别占20.50%、17.29%、16.56%，其他还有淋巴癌（占15.73%），肾癌（占10.50%），鼻咽癌（占5.05%），乳腺癌（占4.84%）等。

2.2 给药途径与药物剂型

表2 发生ADR患者的年龄与性别分布Tab 2 Distribution of gender and age of patients in ADR cases

2771例患者所应用的肿瘤分子靶向药物共有静脉滴注和口服两种给药途径，其中口服1616例（占68.32%），静脉滴注1155例（占31.68%）。12种肿瘤分子靶向药物分为注射剂、片剂、胶囊、注射用无菌粉末4种剂型。按不同剂型对2771例患者所引起的ADR 例数进行统计，其中片剂最多；占58%，注射剂占30.11%，胶囊剂占10.32%，无菌粉末仅占1.57%。

2.3 ADR累及器官或系统及临床表现分布

肿瘤分子靶向药物引起的ADR，皮肤及其附件损害居首位，共1939例，占37.03%，主要表现为皮疹、皮肤瘙痒、甲沟炎、手足综合征等。严令华等[6]研究表明，接受表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的患者中皮疹的发生非常普遍，最常见的部位为头面部，其次为背部和胸部V 型区、上肢、下肢。皮疹发生时间大多在服药后7～30d，呈普通皮疹或痤疮样囊泡型皮疹，个别的皮疹伴有皮肤干燥和瘙痒。

肿瘤分子靶向药物引起的消化系统损害共有1510例，占28.84%，主要表现为恶心、呕吐、食欲下降、转氨酶升高、腹泻、便秘等[7]。780例出现全身反应（头晕、头痛、乏力），占14.90%。此外血液系统损害占9.47%，心血管系统损害占7.28%。ADR累及器官或系统及临床表现分布详见表3。

12种肿瘤分子靶向药物中索拉非尼出现ADR例数最多，占26.84%，其次为西妥昔单抗（占18.00%）、吉非替尼（占15.57%）与利妥昔单抗（占12.41%）。12种肿瘤分子靶向药物ADR 累及器官或系统及主要临床表现见表4（表中，因同一ADR 可累及多个器官或系统，应分别统计，故总例数＞2771例）。

2.4 肿瘤分子靶向药物ADR的分级和转归

2771例ADR 中，新的ADR 有20例（占0.72%），严重的ADR 有25例（占0.90%）。对于所出现的ADR 的处理措施主要针对不同的临床表现进行分类处理，除5例死亡外，其余均可达到好转和痊愈。ADR的分级、构成比及转归表5。

3 讨论

3.1 ADR发生群体

发生肿瘤分子靶向药物ADR 的患者年龄主要分布在41～70岁。原因主要为恶性肿瘤作为一种特殊的疾病主要发生于中老年人[8]，肿瘤患者身体各器官生理机能较差；加之中老年患者肝肾功能较年轻患者降低，影响了药物在人体的代谢与排泄，故此年龄段的患者使用肿瘤分子靶向药物更易导致ADR 的发生[9]。另外，ADR 发生率男女之比为1.6∶1，男性多于女性，可能与男性肿瘤患病率高于女性[8]，且使用肿瘤分子靶向药物的男性患者基数较大有关。

表3 ADR累及器官或系统及临床表现Tab 3 Organs or systems involved in ADR and its clinical manifestations

表4 12种肿瘤分子靶向药物ADR累及器官或系统及主要临床表现Tab 4 Organs or systems involved in ADR induced by 12 kinds of targeted drugs and main clinical manifestations

表5 ADR的分级、构成比及转归Tab 5 The classification，constituent ratio and outcome of ADR

3.2 ADR累及器官或系统

肿瘤分子靶向药物ADR中，皮肤毒性居于首位，其发生机制可能与肿瘤分子靶向药物的作用机制有关。表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂可与人体组织细胞的表面受体EGFR特异性结合，影响了表面生长因素（EGF）及其他配体正常的生理活性，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡[10]。同样，EGFR在皮肤及皮下组织中也存在表达，尤其是毛囊的外根鞘、表皮的基底层、汗腺等。因此，肿瘤分子靶向药物影响EGFR 表达及活性改变的同时可引起表皮异常生长与分化，导致相应ADR的发生[11]。

许多临床研究的试验结果提示，肿瘤患者的生存期及缓解率与肿瘤分子靶向药物的皮肤ADR 之间存在显著的正相关，临床上可根据患者皮疹的严重程度来评价和预测肿瘤分子靶向药物的治疗效果[12]。最常见的表皮毒性为痤疮性皮疹，主要以对症治疗和护理为主，用药期间应保持皮肤湿润，避免刺激与外伤，局部使用激素类或尿素软膏。

肿瘤分子靶向药物对消化系统的损害也很高，占28.84%，大多表现为恶心、呕吐、腹泻等。消化道毒性的发生机制是迷走神经对于摄入人体的可能的有毒物质形成的兴奋与防御性反射。托烷司琼、昂丹司琼等药物可有效缓解恶心和呕吐，也可与地塞米松联合使用。腹泻的患者可服用止泻药，严重者应静脉补充电解质和维生素[13]。

3.3 新的及严重的ADR

在2771例ADR 报告中，新的ADR 有20例，严重的ADR有25例，所占比例虽然很低，但仍不容忽视。例如，西妥昔单抗引起的肢端麻木、触之有触电感[14]，利妥昔单抗导致的头麻木、恐慌感[15]，吉非替尼引起的精神错乱[16]、肠梗阻[17]，厄洛替尼引起的眼睫毛增粗、增长、颜色加深并卷曲[18]等，这些新的ADR 在肿瘤分子靶向药物的说明书中未提及，临床医师在患者应用该药过程应给予关注。

严重的ADR 包括伊马替尼引起的房室传导阻滞[19]，拉帕替尼造成的心力衰竭[20]，贝伐单抗导致的胃肠道穿孔[21]；此外，其他严重的ADR还有窦性心动过缓、肠梗阻、昏迷、晕厥、休克等。共有5例患者死亡，其余病例虽对症治疗后好转，但也不同程度延长了患者的疗程。因此，在化疗期间需要密切监测患者病情变化，一旦发现患者出现异常反应要立即停药并及时对症治疗。

3.4 药物品种与ADR数量

笔者检索到的ADR文献共涉及12种肿瘤分子靶向药物，综合分析表1与表4内容可见，除索拉非尼、曲妥珠单抗等几种药物外，肿瘤分子靶向药物发生ADR 的数量与其在中国上市的时间大致呈正相关。依维莫司于2013年在中国上市，临床应用时间尚短，而吉妥单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、帕尼单抗、尼罗替尼、帕唑帕尼6种肿瘤分子靶向药物至今未获CFDA批准上市，故目前未检索到此几种药物相关ADR报道。

本文的统计结果显示，索拉非尼致ADR病例数量最多，占26.84%。其原因可能为索拉非尼是第一个FDA 批准上市的多靶点激酶抑制剂[22]，抗肿瘤的作用靶点包括Raf/MEK/ERK、VEGFR-2及VEGFR-3等多个靶点。当索拉非尼在抑制上述细胞信号传导通路时，机体正常细胞也会也可能受到损伤，因此索拉非尼引起的ADR 可累及全身多个系统，比单靶点激酶抑制剂导致的ADR发生率高[23]。

随着肿瘤生物学与分子生物技术的不断发展，越来越多的分子靶向药物应用于临床，在肿瘤治疗过程中发挥着至关重要的作用。目前的肿瘤分子靶向药物还未达到十分精确的水平，应用时会对部分正常组织和细胞造成损伤，加上患者自身机能的个体差异从而引起一些ADR的发生。虽然毒性较传统的化疗药物低，但仍应予以关注。由于大部分肿瘤分子靶向药物在中国上市较晚，在临床应用时间不长，相关的ADR报道较少，许多药物潜在的毒副作用还需医务人员在临床使用过程中进行长期监测，提高ADR上报意识，并充分掌握救治及护理原则，减少肿瘤分子靶向药物对患者的药源性损害。

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