NONMEM法分析艾普拉唑肠溶片在中国人体内的群体药动学Δ

2014-03-09梁嘉碧陈奕伸冯文周胡海棠秦湘红中山大学附属第五医院广东珠海59000复旦大学附属华山医院上海0000赛烽医药科技有限公司广州50006丽珠医药集团股份有限公司广东珠海59000

中国药房 2014年38期

梁嘉碧，焦正，陈奕伸，冯文周，田琳，胡海棠，秦湘红（.中山大学附属第五医院，广东珠海 59000；.复旦大学附属华山医院，上海 0000；3.赛烽医药科技有限公司，广州 50006；.丽珠医药集团股份有限公司，广东珠海 59000）

艾普拉唑（Ilaprazole）为苯并咪唑类质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors，PPI），可选择性抑制胃黏膜壁细胞的H+-K+-ATP 酶，从而抑制胃酸分泌[1-2]。艾普拉唑属于新型不可逆型PPI，可降低胃酸分泌，临床上主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓艾综合征[3-5]。群体药动学（Population pharmaeokinetics，PPK）常采用非线性混合效应模型（Nonliner mixed effect model，NONMEM）定量考察病理生理及联合用药等固定效应因素对患者体内血药浓度差异的影响。该模型将经典药动学模型与统计学模型相结合，采用扩展的最小二乘法原理一步估算出各种PPK 参数，并获得每一患者的个体参数，来施行个体化治疗[6-8]。

艾普拉唑于2007年12月在我国获批，首次在全球上市[9]，为国家一类新药，至今研究资料较少，尚未见有关于艾普拉唑肠溶片适应证患者的PPK研究方面的报道。本文通过采集70例目标适应证患者服药后的血药浓度，采用NONMEM法建立PPK模型，考察了性别（GEN）、体质量、身高、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血清肌酐（CREA）及基础疾病（溃疡和反流）对艾普拉唑体内行为的影响，以为制订艾普拉唑的个体化给药方案提供参考依据。

1 材料

1.1 仪器与软件

TSQ Quantum 三重四极杆串联质谱仪，配有电喷雾离子化源（ESI）（美国Finnigan 公司）。软件：NONMEM（Version 7.2.0，Globomax公司）。

1.2 数据来源

收集2009－2010年中山大学附属第五医院门诊或住院的溃疡或反流患者70例，男女不限。采用随机、开放试验设计分组：谷浓度采样组41例，分别在服药前及连续服药后的（14±2）、（28±2）d采集血样，收集谷浓度数据；多点采样组29例，分别在服药前及服药后的既定时间点采集血样，较完整地描述药物进入体内后浓度随时间变化的过程。

1.3 药品

艾普拉唑肠溶片（丽珠集团丽珠制药厂，规格：5mg，批号：080301、091101、100701）。

2 方法

2.1 病例入选标准和排除标准

2.1.1 入选标准：患有胃溃疡或反流基础疾病的患者，自愿参加临床试验，并签署知情同意书；试验前3天内筛查血常规、尿常规，AST、ALT未超出正常值2倍、血清CREA低于120μmol/L、其他指标正常的受试者。男女不限，年龄17～70岁。

2.1.2 排除标准：妊娠、哺乳期妇女。

2.2 血样的采集

2.2.1 谷浓度采样组：分别在服药前及连续服药后的（14±2）、（28±2）d清晨取静脉血（未服当天药物）。每次取血2ml，肝素抗凝，尽快分离血浆，保存待测。

2.2.2 多点采样组：分别在服药前1.5、3、4h 及服药后1.5、3、4、6、12、24h时取静脉血。每次取血2ml，肝素抗凝，尽快分离血浆，保存待测。

2.3 测定方法

艾普拉唑的血药浓度采用液-质联用法进行测定，具体分析条件参考相关文献[10]。检测范围为0～1500g/L，日内及日间RSD均＜15%。

3 PPK模型建立及研究结果

本试验首先建立基础模型，运用威布尔（Weibull）模型对数据进行拟合。基础模型建立起来后，进行协变量筛选，考察GEN、身高、体质量、AST、ALT、血清CREA及基础疾病多个相关因素（见表1）对药动学参数的影响，排除无显著意义的因素，得最终模型。

表1 艾普拉唑群体药动学模型人口统计学资料（，n＝70）Tab 1 Demographic data of PPK model of ilaprazol（e，n＝70）

模型的验证，通过绘制“实测值对群体预测值”“实测值对个体预测值”“残差对个体预测值”“权重残差对时间”“权重残差对群体预测值”的散点图（见图1～3）实现。从拟合的图谱看来，本试验建立的模型拟合度高。

得出最终Weibull 函数模型的方程见“公式1”；艾普拉唑的分布、消除属一房室一级消除模型见“公式2”；个体间变异模型见“公式3”；残差模型见“公式4”。最终得到的群体药动学模型参数见表2。

图1 实测值对群体预测值、实测值对个体预测值的散点图A.群体预测值；B.个体预测值Fig 1 Scatter diagram of measured value vs.population predictions and measured value vs.individual predictionsA.population predictions；B.individual predictions

图2 残差值对个体预测值、权重残差对时间的散点图A.残差值对个体预测值；B.权重残差对时间Fig 2 Scatter diagram of residuals vs.individual predictions and weighted residuals vs.timeA.residuals vs.individual predictions；B.weighted residuals vs.time

图3 权重残差对群体预测值散点图Fig 3 Scatter diagram of weighted residuals vs.popular predictions

4 讨论

本研究成功建立了艾普拉唑肠溶片在中国人体内的Weibull函数模型并获得相应的PPK模型参数表观清除率（CL/F）、表观分布容积（V/F）、吸收速率常数（Ka）、形状因子（Gama）、GEN对CL/F的影响（GEN CL）。此为国内外首次报道，对患者的用药有指导意义。本试验所建立的模型拟合度高，能良好地模拟艾普拉唑肠溶片在目标适应证受试者体内的处置情况。从运算的结果可知，艾普拉唑的分布、消除属一房室一级消除模型，GEN对清除率的影响显著，女性较男性清除率低12%（P＜0.001）。协变量参数体质量、身高、AST、ALT、血清CREA及基础疾病（溃疡和反流）均不影响艾普拉唑在目标适应证受试者体内的药动学行为，提示临床用药时无需根据上述因素调整药物。