恩替卡韦长期治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎的临床观察

吴华峰，刘 琦，刘立亚，万志军，杜秀玲（任丘市华北石油管理局总医院，河北任丘 062552）

慢性乙型肝炎是一种传染性疾病，其乙型肝炎病毒（HBV）检测为阳性，潜伏期约为6 周～6 个月。目前，主要的治疗方法为抗病毒治疗。拉米夫定是一种核苷类似物，为抗病毒药物，可竞争性抑制病毒DNA 链的合成及延长[1]，抑制HBV 的脱氧核糖核酸（HBV-DNA）的复制[2]。该药具有吸收好、半衰期长、毒副作用轻、抑制HBV-DNA 迅速等特点，但也有研究认为随着治疗时间的延长，其耐药性的发生率较高，停药后易反弹[3]。恩替卡韦是一种2’-脱氧鸟嘌呤碳环类似物，为抗HBV 的一线药物。有研究认为，其抗病毒活性显著优于拉米夫定[4]，耐药性较小[5]，尤其对于拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者具有显著的抗HBV 作用[6]，且随着治疗时间的延长，患者病毒学、生物化学、血清学等方面均可得到显著改善[7]，但仍有报道认为恩替卡韦并不是治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者的最佳药物[8]。为此，在本研究中笔者观察了恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者8年的临床疗效和安全性，以为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2003年1月－2005年12月我院收治拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者90例，其中男性56例，女性34例；年龄16～44 岁，平均（30.1±10.4）岁；病程12～18年，平均（15.6±8.3）年；乙型肝炎病毒e 抗原（HBeAg）阳性87 例，乙型肝炎病毒e抗体（HBeAb）阳性3例。所有患者均符合《病毒性肝炎防治方案》中乙型肝炎的诊断标准[9]。纳入标准：（1）年龄≥16岁；（2）有慢性HBV感染史；（3）HBeAg阳性、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性＞6 个月或HBeAg 阴性、丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞正常值10 倍；（4）拉米夫定失效：①经拉米夫定治疗12个月后，HBV-DNA降低＜2 log10 拷贝/ml；②经拉米夫定治疗36 个月后，HBeAg 阳性，HBV-DNA＞1×105拷贝/ml 或HBeAg 阴性，HBV-DNA＞1×104拷贝/ml，ALT 水平升高＞正常值上限。排除标准：（1）合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，及丙、丁型等肝炎病毒；（2）合并自身免疫性肝炎、酒精性肝病、胆汁淤积性肝病、肝癌等；（3）除给予拉米夫定外的其他干扰素应用超过12 周；（4）胰腺炎史；（5）妊娠期或哺乳期妇女。本研究方案经我院医学伦理委员会批准，所有患者或其家属均知情同意且签署了知情同意书。

1.2 治疗方法

所有患者给予恩替卡韦（江苏正大天晴药业股份有限公司）1.0 mg，口服，qd，疗程为8年。对出现病毒学反弹的患者，停用恩替卡韦，改用阿德福韦酯或阿德福韦酯联合拉米夫定治疗。经治疗后达到完全病毒学应答标准的患者，需随访到治疗结束。

1.3 观察指标

观察患者治疗后HBV-DNA 阴转率、病毒学反弹率、HBeAg血清学转换率、HBsAg血清学转换率、ALT水平及不良反应发生情况。

1.4 疗效判定标准[10]

（1）显效：临床症状基本消失，ALT、血清总胆红素（TBIL）水平降至正常值2倍以下，凝血酶原活动度（PTA）≥70%；（2）有效：临床症状略有好转，ALT、TBIL 水平下降≥50%，PTA60%～＜70%；（3）无效：临床症状无好转，ALT、TBIL 水平下降＜50%，PTA＜60%。总有效率＝（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

2 结果

2.1 患者临床疗效

所有患者临床总有效率在治疗24周时显著升高（88.9%），随后升高缓慢，治疗192周达到最高值（93.3%）并保持平稳至治疗结束，详见表1。

表1 患者临床疗效[例（%）]Tab 1 Clinical efficacy [case（%）]

2.2 治疗后患者HBV-DNA阴转率

在治疗8 周时出现HBV-DNA 阴转（8.9%），治疗96 周时显著升高（46.7%），随后升高缓慢，治疗结束时达到最高值（62.2%），详见表2。

2.3 治疗后患者病毒学反弹率

治疗48周时5例患者出现病毒学反弹，随后升高缓慢，治疗结束时共有25例患者出现病毒学反弹，详见表3。

表2 治疗后患者HBV-DNA阴转率[例（%）]Tab 2 HBV-DNA negative rate of patients after treatment [case（%）]

表3 治疗后患者病毒学反弹率[例（%）]Tab 3 The cumulative virology bounce rates after treatment [case（%）]

2.4 治疗后患者HBeAg、HBsAg血清学转换率

治疗48周时3例患者出现HBeAg血清学转换（3.3%），治疗结束时共有29例患者出现HBeAg血清学转换（32.2%）；治疗288 周时6 例患者出现HBsAg 血清学转换（6.7%），治疗结束时共有11 例患者出现HBsAg 血清学转换（12.2%），详见表4。

2.5 ALT水平随时间变化趋势

随治疗时间的延长，患者ALT水平迅速下降，在12周时基本恢复正常至治疗结束，ALT水平随时间变化趋势见图1。

2.6 不良反应

所有患者中有9例出现恶心，7例乏力，5例心动过速，2例尿液中检测有白细胞，经对症处理后均恢复正常，不良反应发生率为25.6%。

表4 治疗后患者HBeAg、HBsAg血清学转换率[例（%）]Tab 4 The serological conversion rates of HBeAg and HBsAg after treatment[case（%）]

3 讨论

在慢性乙型肝炎的治疗中，长期、有效地降低HBV-DNA水平是抗HBV 的关键，而拉米夫定长期服用会引起病毒学反弹。恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物，临床常用于治疗慢性乙型肝炎，对HBV聚合酶具有抑制作用，其作用机制为：（1）启动了HBV 多聚酶；（2）形成前基因组mRNA 逆转录负链；（3）合成HBV-DNA 正链[11]。此外，该药还对cDNA 有一定的抑制作用[12]。

图1 ALT水平随时间变化趋势图Fig 1 The changing trends of ALT with time

本研究结果显示，患者临床总有效率在治疗24 周时显著升高（88.9%），随后升高缓慢，治疗192 周时达到最高值（93.3%），并保持平稳至治疗结束，表明恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎具有显著疗效，且随着治疗时间的延长疗效保持平稳。在治疗8周时出现HBV-DNA阴转（8.9%），治疗96周时显著升高（46.7%），随后上升缓慢，在治疗结束时达到最高值（62.2%），HBV-DNA阴转率低于已往的研究[13]，可能为拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者HBV-DNA 的检出率较低，从而导致HBV-DNA阴转率较低。

本研究结果还显示，治疗48 周时3 例患者出现HBeAg 血清学转换（3.3%），治疗结束时共有29例患者出现HBeAg血清学转换（32.2%）；治疗288周时6例患者出现HBsAg血清学转换（6.7%），治疗结束时共有11例患者出现HBsAg血清学转换（12.2%）。虽然恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者HBeAg、HBsAg血清学转换率均有所增高，但仍低于阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者HBeAg、HBsAg血清学转换率[14]。病毒学反弹方面，治疗48周时5例患者出现病毒学反弹（5.6%），随后升高缓慢，治疗结束时共有25例患者出现病毒反弹（27.8%）。表明随着治疗时间的延长，拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者的病毒学反弹率增加，可能与恩替卡韦耐药性需在拉米夫定耐药基因rtM204V/I的基础上至少再出现一个基因突变有关，其病毒学反弹率的增加可能是拉米夫定、恩替卡韦之间的交叉耐药引起的[15]。ALT水平方面，随治疗时间的延长，患者ALT水平迅速下降，在12周时基本恢复正常至治疗结束，表明恩替卡韦可使患者ALT水平显著降低。安全性方面，所有患者出现9例恶心，7例乏力，5例心动过速，2例尿液中检测有白细胞，经对症处理后均恢复正常，不良反应发生率为25.6%。表明恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者安全性较好。

综上所述，恩替卡韦长期治疗拉米夫定失效慢性乙型肝炎患者疗效显著，且安全性较好。由于本研究纳入的样本量较小，此结论还有待大样本、多中心研究进一步验证。

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