吲哚美辛预防ERCP术后胰腺炎的Meta分析

黄 坤，于久飞

（民航总医院消化内科，北京100123）

内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatograph，ERCP）近年来已被广泛应用于肝胆胰疾病的诊断与治疗，但同时也带来一系列并发症，包括胆道感染、出血、穿孔、高淀粉酶血症和急性胰腺炎等[1]，而其中ERCP术后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）是最常见也是最为凶险的并发症，其发生率可达2%～15%[1-3]。PEP的发生不仅加重患者的身心痛苦，还大大增加了患者的住院时间与住院费用，同时也是困扰广大临床医生已久的难题。PEP的发病机制目前尚未明确，研究发现可能与感染、十二指肠乳头的痉挛、机械性及化学性损伤等因素导致的胰酶激活，及其继发的一系列炎性反应有关。为了减少PEP的发病率，国内外学者们进行了大量的研究，研究显示胰酶抑制剂、生长抑素类制剂、肝素、皮质类固醇及抗菌药物等多种药物对于预防PEP有一定的疗效[4]，但是上述药物存在诸如费用高、不良反应较大等问题而影响其应用的推广。近年来，吲哚美辛在PEP预防中的作用逐渐引起了人们关注，吲哚美辛不仅应用方便，价格也低廉，易于推广，但应用吲哚美辛预防PEP的疗效尚无定论。本研究旨在通过荟萃分析的方法对吲哚美辛预防PEP作用进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索Cochrane图书馆（1970年1月至2013年6月）、Pubmed（1966年1月至2013年6月）、EMBASE（1966年1月至2013年6月）和中国生物医学文献资料库（1978年1月至2013年6月）中收录的文献。英文检索关键词：post-ERCP pancreatitis、indomethacin；中文检索关键词：ERCP术后胰腺炎、吲哚美辛。纳入标准：（1）公开发表的文献；（2）采用盲法、前瞻性、随机对照研究，干预组仅预防性使用吲哚美辛，并设接受安慰剂或空白对照组；（3）试验有明确的纳入、排除标准；（4）有明确的PEP诊断标准。排除标准：（1）非盲法、前瞻性、随机对照研究；（2）非预防性使用吲哚美辛；（3）无明确的纳入或排除标准；（4）综述、专门的不良反应报道及药理学、药代动力学等非临床试验研究。

1.2 方法

1.2.1 文献质量评价 文献的筛选由2名研究者独立完成，首先阅读文献的题目，选取符合标准的题目继续阅读文献摘要以及全文。最后两位研究者进行交叉评价，如遇意见不统一等情况，则请第三者进行评判。并采用Jadad量表[5]（0～2分为低质量，3～5分为高质量）评价纳入论文的质量。

表1 吲哚美辛预防PEP相关文献质量评价

图1 吲哚美辛组与对照组PEP发生率的比较

1.2.2 观察指标 观察指标包括吲哚美辛组与安慰剂／对照组的PEP发生率，轻、中、重度PEP发生率和ERCP术后高淀粉酶血症发生率，同时包括对不良反应、并发症及死亡病例的报道。PEP的定义采用1991年Cotton等[6]建议的诊断标准：ERCP术后当患者有持续24h以上的腹痛，同时伴有血淀粉酶超过正常上限3倍以上可诊断PEP。严重程度分级：轻度，临床胰腺炎，术后患者住院时间持续3d以内；中度，住院时间为4～10d；重度，住院时间持续10d以上。ERCP术后高淀粉酶血症定义为ERCP术后24h血清淀粉酶超过正常范围上限时，并无其他PEP的症状（腹痛等），定义为ERCP术后高淀粉酶血症。

1.3 统计学处理 采用Cochrane图书馆提供的RevMan 5.2软件进行统计学分析，结果采用二分类变量计算相对风险系数（RR）值及95%可信区间（CI）表示。评价文献的统计学异质性采用χ2检验，如文献异质性差异无统计学意义（P＞0.05），采用固定效应模型；如果文献异质性差异有统计学意义（P＜0.05），则进行敏感性分析找出异质性原因，并采用随机效应模型。

2 结 果

2.1 资料数量和质量评价 根据主题词共检得英文文献17篇，中文文献4篇。通过剔除重复文献及非临床试验研究、或研究目的不相符的文献，最后共有7篇文献[7-13]入选，3篇英文文献及4篇中文文献，文献特征及质量评价，见表1。各文献纳入患者的年龄、性别等的差异在该文献内差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 PEP发生率比较 入选总例数2 170例，其中吲哚美辛组1 086例，57例发生PEP，对照组1 084例，131例发生PEP，两组PEP发生率分别为5.2%和12.1%。纳入的7篇文献行异质性检验，差异无统计学意义（P＞0.05），故采用固定效应模型。Meta分析两组患者PEP发生率差异有统计学意义（P＜0.05），合并RR＝0.45，95%CI：0.33～0.60，见图1。

2.3 PEP的严重程度分析 7项研究中有6项[7-10，12-13]研究对PEP的严重程度进行了描述，其中4项研究[8-9，12-13]中发生了中、重度的胰腺炎。总例数1 822例，吲哚美辛组904例，13例发生中、重度PEP，对照组918例，38例发生中、重度PEP，两组中、重度PEP发生率分别为1.4%和4.1%，见表2。行异质性检验，结果差异无统计学意义（P＞0.05），采用固定效应模型，Meta分析两组患者中、重度PEP发生率差异有统计学意义（P＜0.05），合并RR＝0.43，95%CI：0.23～0.78，见图2。

2.4 ERCP术后高淀粉酶血症的发生率比较 纳入的7项研究中有4项研究[7，10-12]描述了ERCP术后高淀粉酶血症发生情况（表1），入选总例数1 066例，其中吲哚美辛组540例，59例发生高淀粉酶血症，对照组526例，115例发生高淀粉酶血症，两组ERCP术后高淀粉酶血症的发生率分别为10.9%和21.9%。纳入的4篇文献行异质性检验，差异无统计学意义（P＞0.05），故亦采用固定效应模型。Meta分析两组患者ERCP术后高淀粉酶血症发生率差异有统计学意义（P＜0.05），位于无效线左侧，合并RR＝0.51，95%CI：0.37～0.70，见图3。

2.5 不同用药时间的亚组分析 7项研究中4项[9-12]于ERCP术前30min应用吲哚美辛100mg纳肛，总例数976例，吲哚美辛组495例，19例发生PEP，对照组481例，52例发生PEP，行异质性检验，差异无统计学意义（P＞0.05），Meta分析两组患者PEP发生率差异有统计学意义（P＜0.05），合并RR＝0.36，95%CI：0.22～0.61，如图4。

表2 吲哚美辛组与对照组中／重度PEP发生率

图2 吲哚美辛组与对照组发生中／重PEP的比较

图3 吲哚美辛组与对照组ERCP术后高淀粉酶血症发生率的比较

图4 吲哚美辛组与对照组PEP发生率的比较

2.6 不良反应及并发症发生率分析 7篇文献中有4篇[7-8，11，13]对研究的不良反应及并发症情况进行了描述，3篇[7-8，11]报道无不良反应及并发症的发生。Elmunzer等[13]报道了11例消化道出血病例，其中吲哚美辛组4例，对照组7例，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。另外还有2例急性肾衰竭病例的报道，均发生于对照组。纳入的所有研究中无死亡病例报道。

3 讨 论

ERCP术后高胰淀粉酶血症、PEP是ERCP术后常见并发症，预防上述并发症除了要求内镜操作医师的技术熟练之外，预防性应用药物治疗也显得越来越重要。吲哚美辛作为非甾体类解热镇痛抗感染药，其机制是通过对环氧酶的抑制而减少前列腺素的合成，制止炎症组织痛觉神经冲动的形成，抑制炎性反应，包括抑制白细胞的趋化性及溶酶体酶的释放等。近年研究发现，围术期应用吲哚美辛可能会预防PEP的发生[14-15]。由于吲哚美辛具有价格低廉、应用简便等诸多优势，如果其预防PEP疗效确定，那么它作为PEP的预防药物，将会使患者、医生以及社会均受益。

本研究共纳入7项随机对照研究，包括2 170例患者，均采用固定效应模型行Meta分析，分析结果提示吲哚美辛组的PEP发生率（RR＝0.45，P＜0.05）及高胰淀粉酶血症的发生率（RR＝0.51，P＜0.05）显著低于安慰剂／空白对照组。并且预防应用吲哚美辛后其所发生PEP的严重程度（RR＝0.43，P＜0.05）也较安慰剂／对照组明显为轻，从而可以得出吲哚美辛能有效的预防PEP的发生之结论。另外，本研究未发现应用吲哚美辛预防PEP可引发严重不良反应或并发症，表明应用吲哚美辛预防PEP安全性较好。

对于吲哚美辛应用时间的的选择，ERCP术前30min应用吲哚美辛纳肛被证实相较安慰剂／空白对照组可有效降低PEP发生率（RR＝0.36，P＜0.05）。Montano等[7]于 ERCP术前2h、应用吲哚美辛，Sotoudehmanesh等[8]于ERCP术前立即应用吲哚美辛及Elmunzer等[13]于ERCP术后立即应用吲哚美辛，3组研究也均提示应用吲哚美辛后PEP发生率明显降低，但是单从用药时间方面考虑尚缺乏更多试验数据支持。从吲哚美辛的药代动力学角度分析，口服药物1.0～4.0h即可达到血药浓度峰值，通过直肠给药吸收则更迅速，血浆蛋白结合率为99%，其半衰期约为4.5h[16]，因此提示我们于ERCP术前应用药物可能更有利于术中即达到有效血药浓度，从而更有效的预防PEP。

综上所述，吲哚美辛具有使用方便、价格低廉、不良反应少等优点，围术期应用吲哚美辛可有效的预防PEP的发生，且安全可靠。本研究的结论建立在多个临床随机对照试验的基础上，行Meta分析“倒漏斗图”显示不对称，考虑可能存在发表偏倚。同时荟萃分析并非试验性研究，质量控制标本并不能保证完全一致，还需要更严谨的大样本多中心随机对照试验的进一步验证。

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