马拉色菌感染与银屑病相关性研究进展

吴 凡，李宗辉综述，桑 红审校

0 引 言

银屑病是一种常见的以角质形成细胞过度增生、炎症细胞浸润和新生血管形成为主要组织病理改变的慢性炎症性皮肤病，病因不明，发病机制复杂。在银屑病的发生过程中，遗传因素、免疫因素和环境因素都起着重要作用。国内外越来越多的资料证实银屑病发病与人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)有关，近年来蒋建华等［1］也发现HLA-DRB1*07等位基因可能是新疆维吾尔族寻常型银屑病患者的易感基因。银屑病是一种由T细胞介导的皮肤病，T细胞与角质形成细胞间的相互作用在银屑病的发生发展过程中起了十分关键的作用。激活T细胞的抗原刺激尚不明确，但是越来越多的临床观察和实验研究证实微生物超抗原可以激活T细胞，并诱发银屑病的发生。马拉色菌是人类皮肤上常见的共生酵母菌，在银屑病的发病过程中起了十分重要的作用。文中主要就临床观察、抗真菌治疗和免疫学研究3个方面对马拉色感染在银屑病发展过程的作用作一综述。

1 临床观察

马拉色菌是一种酵母菌，是人体皮肤常驻菌群之一，易定植于前胸、背部和头皮等皮脂腺丰富的部位，这可能与马拉色菌自身缺乏脂肪酸合成的酶类，需要外源性脂肪酸有关［2］。银屑病皮损处鳞屑疏松脂质成分丰富，加上长期外用糖皮质激素使银屑病皮损成为马拉色菌生长和繁殖的良好部位。皮损部位分离出马拉色菌的患者，其银屑病病情严重程度指数较未分离出马拉色菌的患者高［3］。日本学者运用PCR技术对20名银屑病患者皮损部位和健康皮肤上鳞屑样本中各种马拉色菌的DNA进行定量分析，发现限制性马拉色菌在银屑病患者体表上的定植率是球形马拉色菌的5倍，认为限制性马拉色菌是银屑病皮损中的优势菌种［4］。银屑病早期可以表现为头皮屑增多，而球形马拉色菌和限制性马拉色菌是头皮屑增多的主要诱发因素［5－6］。

有研究表明热灭活的卵圆马拉色菌悬液可使兔背部皮肤出现红斑及白色鳞屑，镜下病理改变出现角化不全、真皮乳头层毛细血管扩张和多形核白细胞浸润等银屑病典型的改变［7］。Lober等［8］利用马拉色菌的细胞碎片在银屑病患者前臂无皮损部位进行斑贴实验，结果显示所有患者在受试者部位出现了新的银屑病皮损。Narang等［9］曾报道马拉色菌毛囊炎和花斑糠疹皮损转变为点滴状银屑病皮损的病例，并由此推测马拉色菌在银屑病同形反应中起了关键作用，这进一步证实了马拉色菌与银屑病的发展存在相关性。

虽然已经证实马拉色菌感染与银屑病的发生发展存在一定的相关性，但仍缺乏更充分、更直接的临床证据，仍存在大量的未知领域尚需研究者探索，如马拉色菌在不同类型银屑病发病机制的作用，马拉色菌在不同年龄银屑病患者皮损及正常皮损中的分布情况及机制等。

2 抗真菌治疗

临床上对于一些脂溢部位皮损顽固的银屑病患者予以抗真菌药物治疗，随着皮肤上马拉色菌数量的减少，银屑病的临床症状得以改善。早在1982年Rosenberg等［7］就报道用酮康唑治疗数名头皮难治性银屑病取得显著效果。张婕［10］对49例寻常型银屑病合并糠秕菌感染患者予以0.1%哈西奈德软膏、2%酮康唑洗剂沐浴和2%酮康唑霜外用，每日早晚各1次连续使用4周，发现从用药第2周开始自觉症状明显减轻，皮损逐渐减退，鳞屑减少颜色变淡甚至完全消退，疗效率明显高于仅外用0.1%哈西奈德软膏的对照组，结果提示对于合并糠秕马拉色菌感染的寻常型银屑病患者加用抗真菌药物可以取得较好的疗效。酮康唑(Ketoconazole)改善脂溢性部位银屑病病情可能与其直接抑制马拉色菌生长或间接抑制马拉色菌诱导的淋巴细胞介导的免疫反应有关［11］。在国内，酮康唑等抗真菌药物未被列为治疗银屑病的一线药物，但欧洲银屑病相关专家在头皮银屑病分级及管理共识中提出酮康唑有助于改善免疫抑制或合并马拉色菌感染的银屑病患者的病情［12］。

虽然酮康唑在治疗真菌感染方面疗效显著，但由于其肝损伤等副作用出现的几率较大，目前逐渐被伊曲康唑(Itraconazole)取代。伊曲康唑治疗花斑糠疹、马拉色菌毛囊炎等疾病效果明显，且安全、高效、经济。伊曲康唑除通过抑制麦角固醇的合成来抑制真菌生长外，还可能通过诱导宿主角质形成细胞产生人类防御素的机制来发挥抗真菌效应［13］。脂溢性皮炎也是一种与马拉色菌有关的炎症性皮肤病，伊曲康唑冲击治疗重度脂溢性皮炎疗效甚好，可明显改善患者临床症状［14］。

使用抗真菌药物治疗合并马拉色菌感染的银屑病有时疗效不佳，这可能与马拉色菌亚种对不同的抗真菌药物的敏感性不同。有研究表明［15］，合轴马拉色菌和厚皮马拉色菌对酮康唑和伊曲康唑的敏感性明显高于糠秕马拉色菌、球形马拉色菌、斯洛非马拉色菌、限制性马拉色菌，这提示我们，当使用抗真菌药物治疗合并马拉色菌感染的银屑病疗效不佳时，应进行马拉色菌药物敏感试验，换用敏感的抗真菌药物，以取得更好的治疗效果。

早期使用抗真菌药物治疗合并马拉色菌感染的头皮银屑病取得了较满意的效果，但是这些研究均未后续的深入进行，具体机制有待进一步的研究［4］。尚无关于新型唑类抗真菌药物如雷夫康唑、泊沙康唑治疗银屑病感染马拉色菌的报道。

3 免疫学研究

马拉色菌既能作为寄生菌长期共存于皮肤之上又能引起银屑病等炎症性疾病，这种双重生物学行为背后存在复杂的免疫学机制。在正常皮肤上，马拉色菌通过诱导产生转化生长因子-β1和白细胞介素(Interleukin，IL)-10来下调宿主炎症反应，同时通过抑制促炎细胞因子IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)的产生从而下调单核细胞的吞噬作用，达到长期共生于宿主皮肤之上的目的［16－17］。而马拉色菌与存在缺陷的皮肤屏障相互作用，通过促进炎症反应及加速上皮细胞过度增殖促发或加重银屑病。

有学者认为银屑病是一种辅助性T淋巴细胞1(Helper T lymphocytes，Th1)/Th2失衡的自体免疫性疾病，黏膜及系统过表达促炎作用的Th1细胞因子和低表达抗炎作用的Th2细胞因子在银屑病的发生、维持及复发中起了一定的作用，而炎症介质和细胞因子网络失衡在慢性斑块状银屑病中起重要作用［18］。马拉色菌能通过影响银屑病患者体内Th细胞亚群的分化诱发银屑病的发生和恶化。马拉色菌自身的疏水性成分可激发人类表皮角质形成细胞中促炎因子信使核糖核酸的表达，使外周血中的辅助性T细胞亚群出现Th1细胞分化偏态性［19］。马拉色菌定植阳性的点状银屑病患者血清中 IL-4、IL-10、IL-13等Th2细胞因子水平明显低于马拉色菌定植阴性的点状银屑病患者，由此推测马拉色菌下调Th2细胞因子的表达与点状银屑病的发生有关［20］。

寻常型银屑病皮损部位淋巴细胞和单核细胞浸润明显，T细胞释放的 IL-1、IL-6、干扰素-γ(Interferon-γ，IFN-γ)等细胞因子可刺激角质形成细胞增生，进而使角质形成细胞增殖加速缩短表皮更替时间。此外，IFN-γ还可通过诱导信号转导和转录激活因子3磷酸化，激活其下游基因，刺激角质形成细胞增殖，从而促发并参与银屑病的病程进展［21］。马拉色菌与角质形成细胞间复杂的相互作用对于银屑病的发生存在重要作用。马拉色菌派生的可溶性成分对银屑病患者多形核白细胞具有趋化作用，同时可通过细胞内的Toll样受体或Nod样受体信号通路刺激角质形成细胞增殖［22］。宿主免疫系统通过巨噬细胞诱导性C型凝集素样受体和树突细胞相关凝集素2分别识别马拉色菌中的亲脂性成分和亲水性成分，诱导IL-8的释放，同时激活补体系统，诱导宿主免疫细胞向真皮层迁移［23］。

马拉色菌细胞壁中含有丰富的脂质成分，这些脂质成分是马拉色菌影响宿主免疫应答的关键成分。将去除细胞壁的马拉色菌与角质形成细胞共同培养，发现角质形成细胞产生的IL-6、IL-8和 IL-1α明显增加而IL-10明显减少，故推测马拉色菌的脂质成分通过角质形成细胞调节细胞因子的产生［24］。Kim等［25］发现去污剂处理过的马拉色菌的形态和去除脂质成分的马拉色菌相似，但经洗涤剂处理的马拉色菌可以诱导单核细胞产生更多的TNF-α。

4 结 语

综上所述，虽然临床观察、抗真菌治疗和免疫学研究等方面的研究证明马拉色菌感染与银屑病的发生发展有一定的相关性，但仍存在大量未知领域需要更加深入的研究。研究者可从治疗的角度探讨抗真菌药物在治疗合并马拉色菌感染的银屑病中的机制，也可从免疫学角度进一步研究马拉色菌感染触发或加重银屑病病情的具体机制。

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