非酒精性脂肪肝营养干预的研究进展

王 宇综述，郑锦锋审校

0 引 言

NAFLD是指脂肪变性累计1/3以上的肝细胞，或肝内蓄积脂肪含量超过肝湿重的5%～10%，其病理性改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床综合征。由于肝内三酰甘油的异常聚集，进一步发展可引起肝炎症应答继而导致肝硬化和肝癌［1］。流行病学调查显示，NAFLD已经成为全世界范围内一种主要的健康负担，西方发达国家成人NAFLD患病率一般在17%～33%之间。在美国，成人和儿童NAFLD患病率分别为20%和13%～14%［2］。在我国，NAFLD是一种发病率仅次于病毒性肝炎的慢性肝疾病。范建高等［3］对上海市3175名社区居民的抽样研究发现成人NAFLD患病率为15.35%。广东省 NAFLD患病率为11.7%，其中7～18岁儿童NAFLD患病率为1.3%，且脂肪肝的患病率会随着年龄的增长而增加［4］。目前NAFLD的治疗主要包括生活方式(营养和运动)的调整和增加胰岛素敏感性、减轻炎性反应以及肝纤维化的药物疗法［5］。由于药物治疗NAFLD成本较高且有副作用，营养干预是目前NAFLD治疗的首选方案。文章对近年来国内外有关NAFLD营养干预的研究进展作一综述。

1 能 量

伴随着肥胖和以胰岛素抵抗为主要特征的代谢综合症患者的增多，NAFLD已成为肥胖最常见的并发症之一。美国成人肥胖者NAFLD患病率高达75%～92%［2］。研究发现，通过限制能量改善胰岛素抵抗能够有效地帮助超重者减少肝脂类，并降低体内三酰甘油水平［6］。Thomas等［7］评估目前英国用于减轻肝脂肪的临床治疗方案，选取10名NAFLD受试者进行了为期6个月的营养指导，结果显示每天500 kcal的能量限制饮食使得受试者的体重平均下降4%(－3.4 kg)，身体大部分脂肪组织的储存显著减少，其中皮下、腹部皮下和腹内的脂肪组织分别减少9.9%、10.2%和11.4%，且受试者血清天门冬氨酸转移酶(aspartate amino transferase，AST)和丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平均有所下降。Shah等［8］对9名体重指数(body mass index，BMI)≥30 kg/m2、年龄≥65岁的老年人进行了5个月的临床试验，通过为肥胖的老年人提供一种比每天能量需要低500～1000 kcal的平衡饮食，其中三大营养素脂肪、碳水化合物和蛋白质全日供能比分别占30%、50%和20%，总的能量摄入根据体重减轻的程度进行调整，以每周减重0.4～0.9 kg的速率维持，评估能量限制对参与者肝内脂肪容量的影响，观察发现老年人在经过能量限制后，其肝脂肪容量显著减少且胰岛素敏感性得到改善。除了单纯的能量控制，一定强度的体力活动也可以通过增加能量消耗，进一步减轻NAFLD肥胖患者体内胰岛素抵抗情况，从而改善其谷丙转氨酶水平和肝组织学病变［9］。一项针对NAFLD患者体力活动强度和肝组织学病变严重程度的评估发现，一定强度的运动量能够降低NAFLD的发病机率，且增加运动时间也有助于健康，这可能和运动减少了肝早期纤维化发生的概率有关［10］。上述研究均认为，通过适当地控制能量摄入或是增加体力活动消耗能量达到减轻体重，这不仅可以改变患者体内脂肪的存储情况，还有助于改善NAFLD。

2 脂 类

目前认为食物中的脂肪摄入量会影响肝脂肪含量，过多的膳食脂肪摄入增加转运到肝的游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)，是导致NAFLD高发病率的危险因素之一。最近的动物实验研究结果表明，大量的饱和脂肪酸蓄积在肝能够通过内质网应激反应促使肝细胞损伤，进而在NAFLD的发生和发展过程中发挥重要作用［11］。针对非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)患者饮食结构的评估分析显示，与对照组人群相比，NASH患者日常饮食中含有更多的饱和脂肪酸，而不饱和脂肪酸及不饱和脂肪酸/饱和脂肪酸摄入比例较低［12］。n-9油酸是最常见的单不饱和脂肪酸，橄榄油是它的主要来源之一。富含橄榄油的平衡饮食可能有利于肝从脂肪变性的过程中得到修复［13］。Cortez-Pinto等［14］研究发现，NASH患者n-6多不饱和脂肪酸摄入量以及n-6/n-3摄入比例偏高，过量的n-6多不饱和脂肪酸摄入可能促使炎症部位的坏死。动物实验和人群研究已经证实，n-3多不饱和脂肪酸能够降低体重、体脂肪和肝脂肪变性［15］。此外，研究还表明反式脂肪酸可以通过调节胰岛素抵抗或是血浆三酰甘油、胆固醇水平，继而参与调节NAFLD的发病过程［16］，且高胆固醇摄入与肝炎性浸润的高发呈显著正相关［17］。因此，降低膳食脂肪摄入量，主要是胆固醇、饱和脂肪酸和反式脂肪酸摄入，并适当增加不饱和脂肪酸摄入是有利于NAFLD的饮食结构。

3 碳水化合物

近年来有关低碳水化合物进行减重干预的研究一直备受关注。碳水化合物能够通过刺激脂肪生成继而增加肝的脂肪合成［18］。低碳水化合物饮食是一种在机体缺少可利用的膳食碳水化合物的情况下，促进脂肪组织代谢，从而达到快速减重效果的膳食模式。研究发现，NAFLD肥胖患者持续采用低碳水化合物饮食(碳水化合物占总供能比的38%)3个月，其体内的高转氨酶水平和胰岛素抵抗均得到显著改善［19］。Browning 等［20］分别采取碳水化合物限制(＜20 g/d)或是能量限制(1200～1500 kcal/d)对NAFLD受试者进行2周的饮食干预，干预结束后所有受试者体重平均减少约4.3%，肝三酰甘油平均减少约42%。和能量限制相比，限制碳水化合物组受试者体重和肝三酰甘油水平减少的更加显著。一些研究普遍认为，与高碳水化合物/低脂肪饮食相比，低碳水化合物饮食能够在短期内(6个月)显著地减轻体重，且有助于改善肥胖的NAFLD患者体内的血脂水平，主要表现为减少血清甘油三酯水平并增加高密度脂蛋白胆固醇水平［21］。Abdelmalek等［22］观察发现，NAFLD患者日常饮食中果糖摄入量通常比较高，而由果糖引发的一系列代谢混乱可能具有肝毒性。富含高果糖谷物糖浆的软饮料使得聚集在肝的脂肪酸通过果糖的首效作用增加脂肪生成，导致NAFLD的发生。还有一些甜味剂如阿斯巴特和焦糖色素等因为富含高级聚糖化终产物，也可能增加肝胰岛素抵抗和炎症反应［23］。因此，建议NAFLD患者适当减少碳水化合物的摄入量，尤其应避免含高果糖谷物糖浆的软饮料。

4 维生素

有关维生素和NAFLD之间相关性的研究多以维生素E和维生素D。具有抗氧化作用的维生素E有助于改善肝的炎性反应和纤维化程度。Sanyal等［24］研究显示，每天服用800 IU维生素E能够降低NASH患者体内血清丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶水平，改善肝脂肪变性程度。Wang等［25］对76名年龄在10～17岁的NAFLD肥胖儿童进行了为期1个月的生活方式干预研究。干预结束后各项检测指标均提示短期的体重控制和维生素E(100 mg/d)联合治疗可以显著改善肥胖儿童的NAFLD患病情况。另一项研究则认为患有NAFLD的儿童单独服用维生素E(600～800 IU/d)对肝功能和葡萄糖代谢的改善效果不如采用生活方式的调整［26］。维生素D可以对流向肝的FFA发挥显著的代谢活性，这类脂肪酸缺乏会促使脂肪沉着在肝细胞。最近研究发现，血清维生素D水平是NAFLD发病的危险因素之一。与正常人群相比，NAFLD患者体内维生素D水平较低，且肝脂肪变性的组织学病变程度和低维生素D水平呈正相关［27－28］。维生素作为营养补充剂辅助治疗NAFLD的剂量和安全性都需要更进一步地临床随机对照试验来验证。

5 结 语

NAFLD被认为代谢综合征在肝的一种主要表现，这类疾病的高发病率可能和肥胖的流行、不健康的饮食模式和久坐少动的生活方式有关。由于肥胖和肝脂肪变性密切相关，临床治疗NAFLD的第1步是生活方式的调整，包括逐步地减重。通过增加体力活动改善血清肝脏酶类并减少肝脂肪浸润，同时还可以减轻肝炎症和纤维化的程度［16］。目前针对脂肪肝患者(肥胖、超重或正常体重)的营养建议包括以下几点:①减轻体重，控制能量摄入，适当增加体力活动;②减少膳食胆固醇、饱和脂肪酸和反式脂肪酸摄入量，增加不饱和脂肪酸摄入，推荐n-3多不饱和脂肪酸及富含n-9单不饱和脂肪酸的橄榄油;③控制碳水化合物的摄入，避免富含高果糖类食物的摄入;④维生素E和维生素D作为营养补充剂治疗NAFLD，需要更进一步地研究。营养与NAFLD相关性的研究已经在动物和人群实验中得到验证，但是现有的大部分人群研究主要是观察性和回顾性研究，这在一定程度上限制了因果关联的推断，因此需要更多的前瞻性研究和临床试验来评估不同营养素与NAFLD发生的因果联系［29］。

［1］Cohen JC，Horton JD，Hobbs HH.Human fatty liver disease:old questions and new insights［J］.Science，2011，332(6037):1519-1523.

［2］Erickson SK.Nonalcoholic fatty liver disease［J］.J Lipid Res，2009，50:S412-S416.

［3］范建高，朱 军，李建新，等.上海市成人脂肪肝患病率及其危险因素流行病学调查［J］.中华肝脏病杂志，2005，13(2):83-88.

［4］Zhou YJ，Li YY，Nie YQ，et al.Prevalence of fatty liver disease and its risk factors in the population of South China［J］.World J Gastroenterol，2007，13(47):6419-6424.

［5］Duvnjak M，Tomasic V，Gomercic M，et al.Therapy of nonalcoholic fatty liver disease:current status［J］.J Physiol Pharmacol，2009，60(7):57-66.

［6］Larson-Meyer DE，Newcomer BR，Heilbronn LK，et al.Effect of 6-month calorie restriction and exercise on serum and liver lipids and markers of liver function［J］.Obesity(Silver Spring)，2008，16(6):1355-1362.

［7］Thomas EL，Brynes AE，Hamilton G，et al.Effect of nutritional counselling on hepatic，muscle and adipose tissue fat content and distribution in non-alcoholic fatty liver disease［J］.World J Gastroenterol，2006，12(36):5813-5819.

［8］Shah K，Stufflebam A，Hilton TN，et al.Diet and exercise interventions reduce intrahepatic fat content and improve insulin sensitivity in obese older adults［J］.Obesity(Silver Spring)，2009，17(12):2162-2168.

［9］Bhat G，Baba CS，Pandey A，et al.Life style modification improves insulin resistance and liver histology in patients with nonalcoholic fatty liver disease［J］.World J Hepatol，2012，4(7):209-217.

［10］Kistler KD，Brunt EM，Clark JM，et al.Physical activity recommendations，exercise intensity，and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease［J］.Am J Gastroenterol，2011，106(3):460-468.

［11］Gentile CL，Frye MA，Pagliassotti MJ.Fatty acids and the endoplasmic reticulum in nonalcoholic fatty liver disease［J］.Biofactors，2011，37(1):8-16.

［12］Toshimitsu K，Matsuura B，Ohkubo I.Dietary habits and nutrient intake in non-alcoholic steatohepatitis［J］.Nutrition，2007，23(1):46-52.

［13］Finelli C，Tarantino G.Is there any Consensus as to what Diet or lifestyle ApproachIs the Right one for NAFlD Patients?［J］J Gastrointestin Liver Dis，2012，21(3):293-302.

［14］Cortez-Pinto H，Jesus L，Barros H，et al.How different is the dietary pattern in non-alcoholic steatohepatitis patients?［J］Clinical Nutrition，2006，25:816-823.

［15］Masterton GS，Plevris JN，Hayes PC.Review article:omega-3 fatty acids-a promising novel therapy for non-alcoholic fatty liver disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2010，31(7):679-692.

［16］Zelber-Sagi S，Ratziu V，Oren R.Nutrition and physical activity in NAFLD:An overview of the epidemiological evidence［J］.World J Gastroenterol，2011，17(29):3377-3389.

［17］Solga S，Alkhuraishe AR，Clark JM，et al.Dietary composition and nonalcoholic fatty liver disease［J］.Dig Dis Sci，2004，49(10):1578-1583.

［18］Gill HK，Wu GY.Non-alcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome:effects of weight loss and a review of popular diets.Are low carbohydrate diets the answer?［J］World J Gastroenterol，2006，12(3):345-353.

［19］De Luis DA，Aller R，Izaola O，et al.Effect of two different hypocaloric diets in transaminases and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease and obese patients［J］.Nutr Hosp，2010，25(5):730-735.

［20］Browning JD，Baker JA，Rogers T，et al.Short-term weight loss and hepatic triglyceride reduction:evidence of a metabolic advantage with dietary carbohydrate restriction［J］.Am J Clin Nutr，2011，93(5):1048-1052.

［21］York LW，Puthalapattu S，Wu GY.Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Low-Carbohydrate Diets［J］.Ann Rev Nutr，2009，29:365-379.

［22］Abdelmalek MF，Suzuki A，Guy C，et al.Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease［J］.Hepatology，2010，51(6):1961-1971.

［23］Nseir W，Nassar F，Assy N.Soft drinks consumption and nonalcoholic fatty liver disease［J］.World J Gastroenterol，2010，16(21):2579-2588.

［24］Sanyal AJ，Chalasani N，Kowdley KV，et al.Pioglitazone，vitamin E，or placebo for nonalcoholic steatohepatitis［J］.N Engl J Med，2010，362:1675-1685.

［25］Wang CL，Liang L，Fu JF，et al.Effect of lifestyle intervention on non-alcoholic fatty liver disease in Chinese obese children［J］.World J Gastroenterol，2008，14(10):1598-1602.

［26］Lavine JE，Schwimmer JB，Van Natta ML，et al.Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents:the TONIC randomized controlled trial［J］.JAMA，2011，305(16):1659-1668.

［27］Targher G，Bertolini L，Scala L，et al.Associations between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2007，17(7):517-524.

［28］Barchetta I，Angelico F，Del Ben M，et al.Strong association between non alcoholic fatty liver disease(NAFLD)and low 25(OH)vitamin D levels in an adult population with normal serum liver enzymes［J］.BMC Med，2011，9:85.

［29］刘滨菘，李 强.脂肪及细胞因子与非酒精性脂肪性肝病关系的研究进展［J］.医学研究生学报，2013，26(11):1211-1214.