地西他滨治疗继发于多发性骨髓瘤的急性髓系白血病1例*

王倩，陈冬梅，张宏，范银银，李军，李炳宗

(苏州大学附属第二医院血液科，苏州 215004)

地西他滨治疗继发于多发性骨髓瘤的急性髓系白血病1例*

王倩，陈冬梅，张宏，范银银，李军，李炳宗

(苏州大学附属第二医院血液科，苏州 215004)

目的 探讨多发性骨髓瘤继发急性髓系白血病的临床特点及地西他滨的疗效。方法继发于多发性骨髓瘤(不分泌型)的急性髓系白血病患者1例,女,62岁,经VAD方案化疗后缓解,此后给予苯丙氨酸氮芥维持治疗。3年后患者继发急性髓系白血病,经DA方案治疗后无明显好转,间断予地西他滨治疗2个疗程。结果患者骨髓原始细胞明显下降,血常规基本恢复正常,此后因为经济原因仅接受支持治疗。结论多发性骨髓瘤继发急性髓系白血病的发病机制不清,治疗相关和疾病本身因素可能参与其中。该类疾病治疗效果不佳,地西他滨为主的治疗方案可以作为首选。

地西他滨；骨髓瘤,多发性；白血病,髓系,急性

近年来,随着新的治疗方案,尤其是蛋白酶体抑制药和免疫调节药的应用,多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)尤其是年轻患者的生存期较前明显延长［1］,随之而来的临床问题是明显增加的继发肿瘤。近年来,临床研究发现,新型免疫抑制药雷利度胺虽然增加患者的整体生存率,但是可能增加MM患者继发肿瘤的发生率［2］。大规模的临床研究证明,MM患者继发髓系肿瘤,包括骨髓增生异常综合征和髓系白血病的概率明显高于普通人群［3-4］,所以有必要对MM继发髓系肿瘤的发病机制及其治疗方案进行探讨。现报道应用地西他滨治疗继发于MM的微分化型急性髓系白血病1例,并就相关资料做文献复习。

1 病例介绍

患者,女,62岁。2009年3月因“腰痛伴双下肢活动受限1个月余”入院。患者2009年3月份出现双侧肋骨、胸椎、腰椎及双侧髋关节疼痛,渐出现双下肢活动受限,行走困难,遂来我院骨科就诊。磁共振(MRI)示:“T11-12椎管内硬膜下占位,腰椎退行性变”。骨扫描示:“两侧肋骨存在多处点状异常放射灶,呈‘串珠样’排列,两侧髋关节呈对称性异常放射性浓聚”。于2009年4月3日在全身麻醉下行“肿瘤切除+内固定术”,手术后病理示“神经鞘瘤”。查外周血常规血红蛋白:100 g·L-1,骨髓形态学示:浆细胞占47%,多发性骨髓瘤可能性大。免疫分型示:CD56:13%,CD138:15%,CD2、CD3、CD5、CD10、CD19、CD20、CD22、CD23均为1%。血清球蛋白:24.4 g·L-1,血清清蛋白:34.9 g·L-1。血β2-MG:3 201 ng·mL-1,尿β2-MG:1 304 ng·mL-1,24 h尿轻链定量:κ:17.0 mg·L-1× 2 L,Lamb:<3.78 mg·L-1×2 L。血清轻链定量:λ: 1.210 g·L-1,Lamb:0.341 g·L-1。血清免疫球蛋白定量,IgG:4.250 g·L-1,IgM:<0.176 g·L-1,IgA: 0.261 g·L-1。免疫球蛋白重链基因重排4/200。染色体:46,XX,tc(1；14)(q13；q32)。诊断为“多发性骨髓瘤(不分泌型)III期A组”。于2009年4月13日～8月3日期间共给予VAD(长春新碱0.5 mg·d-1,第1～4天；表柔比星20mg·d-1,第1～4天；地塞米松40mg·d-1,第1～4天,第9～12天,第17～20天)方案,4个疗程化学治疗(化疗),并口服沙利度胺100 mg·d-1维持治疗,氯膦酸二钠1 600 mg·d-1抑制破骨活动。此后予MP方案［苯丙氨酸氮芥9 mg·(m2)-1,第1～4天,泼尼松60mg·(m2)-1,第1～4天］化疗4个疗程。化疗2个疗程后腰痛等不适症状消失,复查相关指标示血和尿轻链正常,血清球蛋白基本正常。多次复查骨髓形态学提示完全缓解,浆细胞比例为1%～2%。出院后继续予沙利度胺维持治疗。

患者2012年1月18日患者因“发热、咳嗽3 d”再次入院,血常规:白细胞计数:203.9×109·L-1,血红蛋白: 47 g·L-1,血小板计数:193×109·L-1,网织红细胞百分比:0.3%。外周血分类:分叶核粒细胞1%,淋巴细胞10%,其他:原始及幼稚89%。免疫分型:CD2:53%,CD7: 30%,CD19:36%,CD56:2%,CD138:1%,CD13:96%,CD117: 97%,CD34:88%,人白细胞DR抗原:99%,CD38:98%。血清球蛋白定量:IgA:0.842 g·L-1,IgM:0.203 g·L-1, IgG:5.270 g·L-1；血清轻链定量:κ轻链:1.200 g·L-1,λ轻链:0.668 g·L-1；24 h尿轻链定量:κ轻链:<6.59 mg·L-1×4.5 L,λ轻链:<3.66 mg·L-1×4.5 L。骨髓示急性髓细胞白血病M0型。于2012年1月23日和27日行白细胞分离去除2次,并予羟基脲控制白细胞,水化、碱化尿液。2012年1月28日行DA方案化疗(柔红霉素80 mg·d-1,第1～3天,阿糖胞苷150 mg·d-1,第1～5天),但化疗后复查血常规白细胞无明显下降,血涂片检查原始及幼稚细胞:98%。2012年2月17日改行地西他滨(商品名:达珂,荷兰Pharmachemie B.V.公司生产,注册证号:H20080548,25 mg·d-1,第1～7天)+HA方案(高三尖杉酯碱2mg·d-1,7 d,阿糖胞苷24 mg·d-1,第1～14天)化疗。化疗后复查骨穿示:骨髓原始细胞占78%,急性髓系白血病未缓解。此后先后予HAE方案［高三尖杉酯碱3mg·d-1,7 d,阿糖胞苷100mg·d-1,7 d,依托泊苷0.1 g,第2,4,6天］、羟基脲+亚砷酸等治疗,多次复查骨髓形态学示:原始细胞68%～76%。由于患者疗效不理想,于2012年5月24日改用地西他滨+HAA［高三尖杉酯碱3mg·d-1,7 d,阿糖胞苷100mg·d-1,7 d,阿克拉霉素10 mg·d-1,3 d］方案化疗,化疗过程顺利。复查血常规基本恢复,骨髓象(2012年6月18日):全片原始细胞占28%,效果显著。患者此后因为经济原因拒绝积极治疗,目前接受支持治疗。

2 讨论

MM发病率约占造血系统肿瘤的10%,是一种以骨髓中单克隆浆细胞大量增生为特征的恶性疾病［5］。克隆性浆细胞直接浸润组织和器官及其分泌的M蛋白,导致各种临床表现,其中以贫血、骨骼疼痛或溶骨性骨质破坏、高钙血症和肾功能不全为其特征。白血病(leukemia)是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病,受累细胞出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻,大量蓄积于骨髓和其他造血组织,从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。

研究发现,MM和白血病之间存在密切关系。MM的诊断基础建立在骨髓中一定数量的浆细胞或者髓外浆细胞瘤、血或者尿中单克隆球蛋白以及骨损害、肾功能不全或者贫血等脏器功能损害表现［6］。本例患者发病初以溶骨性损害及贫血等典型表现就诊,结合骨髓形态学等实验室检测诊断MM明确,予VAD方案和MP方案各4个疗程化疗,达到完全缓解,也支持MM诊断。但在治疗近3年后,复查骨髓提示急性髓细胞白血病M0型,该类继发于原发肿瘤基础上的肿瘤被称为第二原发癌(secondary primary malignancies, SPM)［2］。

按照WHO血液和淋巴组织肿瘤分类MM归类于淋系疾病［7］,而且浆细胞本身来源于成熟B淋巴细胞,所以从理论上讲MM更容易继发或者迭发淋系白血病,最早在20世纪60年代和20世纪70年代初,就有关于MM继发淋系肿瘤的相关报道［8-9］。此后断断续续有相关报道,2005年LAU等［10］报道一例MM患者行序贯干细胞移植后继发急性淋巴细胞白血病。KYLE等［11］报道4例MM患者经苯丙氨酸氮芥治疗30～57个月后继发急性粒单核细胞白血病,此为MM继发急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征(AML/ MDS)的最早报道,此后MM继发肿瘤的报道逐渐增多［12-15］,虽然这些报道均受到病例数量的限制,但是仍不难发现,MM继发血液系统肿瘤,以来源于髓系的白血病,即AML/MDS为主,而淋系肿瘤相对较少,此现象逐渐受到重视。2000年芬兰白血病治疗组首先进行回顾性分析了432例MM患者的SPM发生率,有14例患者继发急性白血病,并且发现按照Durie-Salmon分期,分期越高继发急性白血病的风险越高［16］,遗憾的是仍然受到病例数量不足的影响,该研究未能就急性髓系白血病和急性淋系白血病进一步分析。瑞士一项关于对1986年～2005年的8 740例MM患者和5 652例意义未明的单克隆球蛋白血症的研究发现,与普通人群比较MM患者继发AML/MDS的风险增加11.51倍,平均发病时间为确诊MM后45.3(29.8～73.3)个月［4］。

尽管目前对于MM继发AML/MDS的机制尚未明确,但是治疗相关因素,尤其是烷化剂苯丙氨酸氮芥的应用被认为是最关键的因素,苯丙氨酸氮芥可能本身具有致癌性或者作为免疫抑制药导致机体内恶性克隆形成。1970年KYLE等［11］报道4例浆细胞疾病,包括3例MM和1例系统性淀粉样变患者,均在接受长时间的苯丙氨酸氮芥治疗后继发急性粒单核细胞白血病,因此首先提出苯丙氨酸氮芥可能与MM的继发AML/MDS有关。尽管没有直接证据,但是因为绝大多数的MM在继发AML/MDS前有长时间的苯丙氨酸氮芥治疗史,所以此后的相关报道均考虑苯丙氨酸氮芥可能为潜在的致病因素［12,15,17-18］。CUZICK等［19］研究发现苯丙氨酸氮芥维持治疗时间和治疗剂量与白血病发生率两者之间有明显相关性。尽管2000年芬兰白血病研究组的报道进一步证明了苯丙氨酸氮芥是MM继发AML/MDS的重要因素,但是发现苯丙氨酸氮芥累积剂量与AML/MDS发生率之间并无相关性,只是苯丙氨酸氮芥对于晚期MM更可能诱发AML/ MDS［16］。2011年临床研究比较了长期反复应用小剂量苯丙氨酸氮芥与自体干细胞移植过程中短期大剂量苯丙氨酸氮芥,结果发现两者对于AML/MDS的发生率并无区别［4］。另一个目前广为关注的可能继发AML/MDS的药物是新型免疫调节药雷利度胺。2010年的美国血液学会年会的3个临床试验报道,应用雷利度胺维持治疗可能明显增加包括AML/MDS在内的SPM发生率［4］。DIMOPOULOS等［2］回顾性分析了以雷利度胺为基础方案治疗的11个临床试验,包括3 846例MM患者,发现包括AML/MDS在内的SPM总体发生率明显升高为3.62/100例患者。然而最近另有研究发现雷利度胺并不能增加AML/MDS的发生率［20-21］,所以目前对于雷利度胺是否导致SPM尚不确定。

尽管众多文献支持化疗药物,尤其是烷化剂与继发AML/MDS之间可能具有密切相关性,但是有关MM与AML/MDS并发的病例报道并不支持两者之间的必然联系。1972年TADDEINI等［22］报道1例MM并发AML患者,此后有关MM和急性髓系白血病并发的病例相继报道［23-29］。要诊断MM与AML并发,首先要排除AML引起的反应性浆细胞增多,此类病例可见于5%～10%的AML患者［30］。另外要明确单纯依赖形态学检查的原始细胞是否为异常的幼稚浆细胞。1970年THIJS等［31］报道1例患者同时表现出原始细胞比例升高、IgA单克隆球蛋白血症与血清κ轻链明显升高,但是电镜和免疫组化检查证明此类原始细胞为未分化的幼稚浆细胞,只是形态上类似于髓系原始细胞。笔者报道的该例患者因为发病初表现为MM,但是应用VAD方案化疗后完全缓解,所以可以排除反应性浆细胞增多的可能。并且经免疫分型鉴定,明确比例明显升高的89%原始和幼稚细胞为髓系细胞,而非浆细胞,所以继发于MM的AML诊断明确。

另外其他因素也可能参与MM继发AML/MDS的发病［4］。如浆细胞疾病本身的某些因素,包括IgA和IgG型、单克隆球蛋白高于15 g·L-1、基因多态性、染色体异常等。

继发AML/MDS的预后极差。文献报道,大剂量化疗或者造血干细胞移植后继发AML/MDS的中位生存期一般为6个月［32］。对于继发于MM的AML/MD患者中位生存期目前没有系统资料,REDDI等［33］报道继发于MM的41例髓系肿瘤中位生存期为7个月,但是包括4例AML、34例MDS和3例骨髓增殖性肿瘤,其中继发AML的中位生存期仅为2个月。因为治疗效果不理想,所以除了常规AML的化疗方案外,人们不断探索新的治疗方案。ERIKCI等［14］报道1例68岁的老年MM患者,在苯丙氨酸氮芥和地塞米松治疗2年后出现急性髓系白细胞,应用ETC方案(依托泊苷、巯基嘌呤和阿糖胞苷)治疗后完全缓解达29个月之久。

地西他滨(decitabine,5-氮杂-2′-脱氧胞苷)为胞嘧啶类似物,特异的DNA甲基化转移酶抑制药,可逆转DNA的甲基化过程,激活沉默失活的抑癌基因。适应证为各种类型的骨髓增生异常综合征,但是其在AML中的有效性近来屡见报道。

对于初治年龄>60岁的AML患者,常规化疗方案效果欠佳,但是地西他滨对该病的完全缓解率可达49%［34］。目前最大的随机对照试验证明,对于老龄AML患者,地西他滨单药治疗较阿糖胞苷单药治疗或者仅仅支持治疗可以获得更高的反应率和总体生存率［35］。

笔者所报道的患者明确诊断为MM继发AML。患者由MM转化为AML后,常规DA方案化疗后血常规和骨髓原始细胞无下降。改行地西他滨为主的方案化疗后,血常规逐渐下降至正常水平,骨髓原始细胞较前明显下降。因为经济原因患者未继续接受地西他滨治疗,而是予HAE方案化疗,结束后2周余白细胞和骨髓原始细胞再次升高。此后再次予地西他滨联合HAA方案化疗,骨髓原始细胞再次下降,外周血常规接近正常。该患者2个疗程的地西他滨治疗后均可见明显效果,遗憾的是因为经济原因,患者未能持续接受地西他滨治疗,所以未能看到远期效果。

伴随众多新药物研发,随之而来的患者生存期延长,继发或者并发肿瘤的发生率会逐渐增加,而目前关于继发于MM的髓系肿瘤的报道和相关研究尚少。利用基因表达谱分析、蛋白质组学以及单核酸多态性等研究可能进一步揭示其机制和提供更多的治疗方法的选择。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.011

Acute Myeloid Leukemia Secondary to Multiple Myeloma Treated with Decitabine:One Case Report

WANG Qian,CHEN Dong-mei,ZHANG Hong,FAN Yin-yin,LI Jun,LI Bing-zong
(Department of Hematology,the Second Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215004,China)

Objective To explore the clinical characteristics of acute myeloid leukemia secondary to multiplemyeloma and therapeutic effect of decitabine.MethodsA 62-year-old female who developed acute myeloid leukemia secondary to multiplemyeloma remitted 3 years after the VAD chemotherapy followed by phenyl alanine nitrogenmustard maintenance therapy. No significant improvementwas observed in with DA regimen.The patient was then treated with decitabine intermittently for two courses.ResultsThe bone myeloid progenitor cells of the patient were decreased significantly,and the blood routine examination recovered.The patient only received supportive treatment for economic reasons thereafter.ConclusionThe pathogenesismechanisms of acutemyeloid leukemia secondary tomultiplemyeloma is far from elucidated.Treatment-related factors and disease involvementmay be themain contributions.Decitabinemaybe the first choice for disease with poor prognosis.

Decitabine;Multiplemyeloma;Leukemia,myeloid,acute

R979.1;R733.71

A

1004-0781(2014)01-0038-05

2013-01-04

2013-04-23

*苏州大学附属第二医院博士和留学归国人员预研基金资助项目(SDFEYBS1106)；苏州市应用基础研究基金资助项目(SYS201132)；苏州市科教兴卫基金资助项目(SWKQ0813)

王倩(1987-),女,山东淄博人,硕士,研究方向:多发性骨髓瘤基础和临床。电话：0512-67784069,E-mail：cola.99@163.com。

李炳宗(1973-),男,山东青岛人,副教授,博士,研究方向:多发性骨髓瘤。电话：0512-67784067,E-mail：lbzwz0907@163.com.cn。