超微粉碎技术在中药中的应用进展

2014-03-08孙源源杜光

医药导报 2014年1期

关键词：超微粉草酸钙粉末

孙源源，杜光

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

·药学进展·

超微粉碎技术在中药中的应用进展

孙源源，杜光

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

探讨近年来超微粉碎技术的研究进展。介绍超微粉碎技术对粉末性质、有效成分提取以及药动学方面的影响,并且对超微粉碎技术存在的弊端给出思考和建议。超微粉碎技术研磨出的粉体粒度小而均匀,能够增加药物有效成分的溶出度,促进药物在体内的吸收。超微粉碎技术提高了药物的生物利用度和药物的品质。

超微粉碎；中药；溶出度

超微粉碎是指利用机械或流体动力的方法克服固体内部凝聚力使之破碎,从而将直径>3 mm的物料颗粒粉碎至10～25μm的操作技术。是20世纪70年代以后,为适应现代高新技术的发展而产生的一种物料加工高新技术,并且广泛用于中药粉碎。目前常用的粉碎机有气流粉碎器、振动超细粉碎机、流能磨和胶体磨、研磨剪切超细粉碎机、高速搅拌研磨机、研磨混炼机等。常用的方法有干法超微粉碎和湿法超微粉碎,湿法粉碎是干法粉碎在技术上的一种延伸。干法超微粉碎主要又分为磨介式粉碎、气流式粉碎、机械剪切式粉碎3种。超微粉碎不仅速度快,研磨出的粉末粒度小而均匀,同时增加了药材细胞的破壁率,提高有效成分的溶出率,提高了生物利用度。湿法超微粉碎还能在粉碎的同时使有效成分溶解于溶剂中,达到了快速提取的目的。这项技术也减少了患者煎药的麻烦,在中药服用方法的改进方面起到了一定作用,丰富和完善了中药炮制技术,提高了剂型品质。

近年来,研究人员利用超微粉碎破壁率高的优势,将不同的中药材进行粉碎,并且对超微粉的粉末性质、超微粉碎对有效成分提取的影响以及超微粉碎在临床上对药动学的影响展开了研究。笔者对以上这几个方面进行阐述。

1 超微粉碎对粉末性质的影响

一定程度上,超微粉碎的条件会对药材粉末的物理性质产生影响。不同粒径的超微粉末物理性质也会有差异,这些差异包括粉体流动性、持水力、膨胀力、容积密度等。张荣等［1］将黄芪超微粉分别过孔径0.038, 0.048,0.074,0.124,0.150 mm药筛,发现过孔径0.038 mm药筛黄芪超微粉具有良好的流动性、吸附性和总黄酮溶出性。故选过孔径0.038 mm药筛黄芪的体积累积分布率(Va)为指标优化黄芪的超微粉碎工艺。然后分别考察粉碎温度、粉碎时间、物料含水量对Va的影响,采用Design Expert软件对实验数据进行回归分析,得到Va与粉碎温度、粉碎时间和物料含水量的二次多项回归方程,即得出主因子的效应影响。结果影响排序为:物料含水量>粉碎时间>粉碎温度。而在交互因子的效应分析中,粉碎时间和粉碎温度的交互作用对黄芪超微粉的影响最显著,并且通过分析结合实际情况得知,在粉碎温度为-20℃,粉碎时间为20.5 min,物料含水量为6.7%时,过孔径0.038 mm药筛黄芪的超微粉Va高达86.9%。这一系列实验除了说明超微粉碎可以显著提高粉体的均匀度、流动性、持水力、膨胀力和容积密度、有效成分溶出率外,还说明物料含水量对Va的影响最大,其次是粉碎时间,再次是粉碎温度,这些影响因素可应用于超微粉碎工艺的优化、分析和预测。肖碧英等［2］研究超微粉碎对白附子中草酸钙针晶形态和数量的影响,分别将不同粒度的普通粉末、不同粒度的超微粉末及矾制粉末放在光学显微镜下观察草酸钙结晶的形态、数量及存在方式。形态上,常规粉碎的粉末可以观察到完整或少数断裂的草酸钙结晶,晶体虽有横向断裂,但仍为圆柱体,而且能见到晶体上的沟槽及锐尖的针尖。超微粉碎粉末白附子样品,扫描电镜观察到草酸钙针晶晶体出现纵向断裂,晶体一般呈扁的长方体,见不到草酸钙针晶圆柱体和针尖；数量上,随着样品粉末目数的增加,单位体积中草酸钙针晶及其碎片数量减少。存在方式上,过孔径0.150 mm药筛常规粉碎样品中常可见针晶呈束存在于完整的粘液细胞中,散在针晶束和针晶保持完整晶形；过孔径0.074 mm药筛常规粉碎粉末中已很难见到粘液细胞,草酸钙针晶多散在。超微粉碎过孔径0.025,0.038 mm药筛粉末样品草酸钙针晶碎片均散在。常规矾制品粉末散在针晶束和针晶极少。其中,超微粉碎粉末和矾制粉末的共同点是均使草酸钙数目减少。对于矾制粉末,虽然他能消除白附子的麻辣刺激性,但是却不利于人的健康,而超微粉也可消除其刺激性,这可能与草酸钙的针晶的减少有关。

由此看来,对超微粉粉末性质的研究可以得知粉碎过程中时间、温度、含水量等因素的影响,同时也了解了粉体的粒径大小对于药物性质的作用,这些研究不仅可以用于优化生产工艺,提高生产效率,同时也可以改变某些药物的作用效果,为临床用药提供依据。

2 超微粉碎对有效成分提取的促进作用

中药发挥治疗作用的主要是有效成分,在生产过程中,提高有效成分的释放率对增强药效至关重要。超微粉碎不仅提高了药材细胞的破壁率,促进有效成分的溶出。同时,超微粉具有很强的表面吸附性、亲和性、溶解性,增加了有效成分的释放速率。

张兆芳等［3］将三七的超微粉与普通粉进行薄层色谱实验,发现超微粉的色谱斑点比普通粉的色谱斑点色深且较大；而在体外溶出度实验中,超微粉的溶出物平均含量为24.13%,普通粉则为19.47%；同时运用高效液相色谱法测定三七皂苷R1含量,结果超微粉中有效成分的平均含量为0.27 mg·m L-1,普通粉只有0.21 mg·mL-1,低于前者。实验表明,超微粉碎工艺明显提高了有效成分三七皂苷的提取率,达到了剂型改革的预期目的,制剂可进一步用于临床研究。余晓晖等［4］对白花泡桐熊果酸的提取实验中发现,常规粉在经过超声提取30 min后,高效液相色谱法测得的含量为0.434 6 mg·m L-1,而超微粉不经超声提取测得熊果酸的含量为0.743 3 mg·mL-1,最终的提取量超微粉比常规粉明显增高。但是需要指出的是,白花泡桐叶超微粉碎后,粒径变小,提取液中黏液质增加,对后续过滤会有一定影响,可以事先进行离心。在提取时间达到一定程度后,熊果酸的含量会随时间的延长而下降,可能与熊果酸长时间接触超微粉被吸附有关,这有待进一步研究。

对于一些名贵中药,超微粉碎的应用意义更显重要。例如麋鹿角,普通粉碎过程中产生大量的热能导致药材加工困难,有效成分难溶出,生物利用度低。所以如何有效利用名贵中药,节约成本是亟待解决的问题。宋建平等［5］用高效液相色谱法分别测定了麋鹿角超微粉和普通粉中水溶性蛋白质、胆固醇、磷脂的含量,前者分别是后者的1.4倍、1.57倍及2.53倍。说明超微粉碎对于那些难以水浸润的细胞有很好的破壁作用,对有效成分的溶出具有一定的效果,可以在质地坚硬药材的成分提取上推广应用。

对于粒径不同的超微粉,有效成分的溶出率也大相径庭。张晶等［6］将人参样品粉碎成不同粒径的粉末,分别为0.02～0.08,0.2,0.2～0.5,0.5～1.0, 1.0～12.0μm。与普通粗粉比较的同时,也进行相互比较。实验结果显示,粒径为0.5～1.0μm的微粉中人参皂苷总含量最高,比粗粉中皂苷测定量高35%。当粒径<0.5μm时,皂苷测定量有所降低,当粒径为0.2～0.5μm时,皂苷的测定量与粗粉相近,继续减小粒径,皂苷的溶出率增加。粒径为0.2μm与介于0.02～0.08μm之间的微粉中皂苷的测定量几乎相等。则粒径介于0.5～1.0μm之间的超微粉有效成分提取率最高,生物利用度最大,此粒径是否适于其他中药的粉碎还需要进行研究。实验同时表明,中药材的超微粉碎有一个临界粒径。大于临界粒径,一定范围内,有效成分的溶出量和粒径大小呈正相关。小于临界粒径,溶出率会出现下降的现象。继续缩小颗粒,溶出率重新显示升高的趋势,但变化幅度不大。所以在对中药进行超微粉碎的过程中,粒径大小的设定十分重要。

综上所述,超微粉碎可以提高中药中有效成分的溶出,可应用于提高溶出度较低的中药在制剂中的溶出度,同时提高临床药效,减少药材的用量,节约成本。

3 超微粉碎在药动学方面的作用

超微粉碎技术可以提高细胞的破壁率,药材的有效成分直接暴露出来,提高了成分在体内的释放速度和吸收。研究超微粉碎在药动学方面的作用,为临床用药提供了理论依据。

张琴等［7］观察了超微粉碎对川芎中阿魏酸在家兔体内药动学性质的影响,对家兔分别灌胃给予川芎普通粉和超微粉混悬液。取得不同时段的血浆后离心的血清,测得血清样品中阿魏酸的浓度。从药动学曲线中得出超微粉组的吸收速率常数(k)显著大于普通粉组,超微粉组吸收半衰期(t1/2)显著小于普通粉组,超微粉组的达峰时间(tmax)显著小于普通分组,说明超微粉中阿魏酸在体内的吸收显著加快；消除速率常数(k)显著大于普通粉组,超微粉的t1/2显著小于普通粉组,说明超微粉中阿魏酸在体内的消除亦显著加快。实验结果为川芎的临床应用提供了依据。在陈小娥等［8］的研究中,分别用超微粉碎的贻贝壳和市售的L-乳酸钙作为钙补充剂喂养大鼠,后收集血清,测定钙、磷含量,并且测定各组织器官中钙的含量。结果显示超微粉具有良好的钙吸收率,血清中的钙量与市售的L-乳酸钙相仿。在心肌与骨骼肌、肝、肾组织及骨骼、血细胞中,贻贝粉补钙组钙含量均与L-乳酸钙组相近。说明超微的贻贝粉的钙吸收率很高,是一种良好的钙补充剂,同时也说明超微粉碎可以促进药材成分的吸收。俞忠明等［9］在血竭透皮吸收实验里,采用常规电动粉碎和超微粉碎对血竭样品进行粉碎,制成膏剂涂抹在小鼠被剥离的正面皮肤上,将透皮吸收进入接受液的成分用高效液相色谱法测定含量,结果显示超微粉碎的血竭累积渗透量和渗透速率明显提高。

可见,超微粉碎能促进药物的吸收,为贵重药材精加工和提高药物利用率提供了实验依据。

4 超微粉碎的优缺点

超微粉碎技术在中药的现代化生产中优势很明显。超微粉碎能够提高有效成分的溶出率［10］,增加药材的生物利用度；能够降低药材用量,提高药材的利用率；有利于保留药材的生物活性成分［11］；生产过程中的卫生质量也比传统粉碎有了大大的提高。但是,超微粉碎在提高了药材有效成分的溶出率的同时,也可将细胞内的毒性成分暴露出来,在药理作用增强的同时,毒理作用也大大提高,一定程度上增加了用药风险。华春玉［12］观察马钱子常规粉体与其微粉对小鼠的急性毒性,测定两者的半数致死量,发现微粉的粒径减小,可增加其在体内的吸收,但是微粉的毒性大于常规粉体。因此,在今后的研究工作中,在研究是否增强药效的同时,有必要考虑毒性问题。而且超微粉碎过程中难免会有交叉污染,如何实现清洗的自动化也是需要解决的问题。对于含芳香性和挥发性成分的药材,超微粉碎提高了其细胞的破壁率［13］,也造成了一定的挥发成分的损失,尤其是对挥发成分本身含量较少的药材影响更大。而一些有效成分为大分子物质的药材,超微粉碎到什么程度才使有效组分的溶出率达到最高的同时又不被破坏也值得进一步研究。超微粉碎技术在发挥单一药材药效方面有很大的优势,但对于复方制剂特别是传统中医方剂中需要煎煮使用的中药,它是否适合还值得探讨。所以,这一先进的技术在中药中的应用还需要进一步考察和研究。

总之,中药超微粉碎技术的应用是中药提取很有前景的方法,促进了药材的高效实用,必将为中药现代化发挥重要的作用,同时也将带来丰厚的经济效益和良好的社会效益。

［1］张荣,徐怀德,姚勇哲,等.黄芪超微粉碎物理特性及其制备工艺优化[J].食品科学,2011,32(18):34-38.

［2］肖碧英,李先端,格小光,等.超微粉碎对白附子中草酸钙针晶形态和数量的影响[J].时珍国医国药,2011,22 (1):84-85.

［3］张兆芳,杨锡仓,姜华.超微粉碎制备工艺对损伤胶囊有效成分提高的研究[J].甘肃中医学院学报,2009,26 (4):40-41.

［4］余晓晖,赵磊,邵晶,等.超微粉碎与常规粉碎对白花泡桐叶中熊果酸提取率的影响[J].中药材,2008,31 (10):1562-1564.

［5］宋建平,王丽娟,刘训红,等.超微粉碎技术对麋鹿角主要化学成分提取率的影响[J].时珍国医国药,2011,22 (6):1431-1433.

［6］张晶,王秀全,王德清,等.超微粉碎对人参中皂苷测定量的影响[J].食品科学,2009,30(18):96-97.

［7］张琴,刘莉,刘强.超微粉碎对川芎中阿魏酸在家兔体内药动学性质的影响[J].中国药学杂志,2010,45(8): 617-620.

［8］陈小娥,方旭波,余辉,等.超微粉碎的贻贝壳粉作为钙补充剂的研究[J].中国海洋药物杂志,2008,27(3): 25-27.

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