浅析类风湿性关节炎的药物治疗

马占宾(综述)，张连生，王永东※(审校)

(1.内蒙古医科大学，呼和浩特 010059； 2.内蒙古医科大学附属人民医院骨科，呼和浩特 010020)

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)为慢性反复发作，是以关节滑膜炎症为主的自身免疫性疾病[1]。RA发病原因不明，一般认为与环境、细菌、种族等因素密切相关，刺激机体发生免疫反应，导致免疫紊乱而发病。据统计在世界范围患病率为0.8%，我国患病率为0.32%～0.36%[2]，女性多见，一般在前两年发病的滑膜炎，50%～90%有关节受损的放射学改变[3],若未获得及时合理有效治疗，90%以上会发生关节损伤。RA的治疗方法包括一般治疗、药物治疗、外科手术和其他治疗[4]，药物治疗是当前治疗的主要手段。对其治疗主要目标是减轻关节症状，改变机体免疫功能，控制关节损伤，保护关节和肌肉的功能，改善患者生活质量。

1 西医对RA的治疗

RA的治疗药物大致可以分为四大类。一线药物为非甾体类消炎药，是RA治疗中最常用的药物，其作用机制是通过抑制前列腺素的合成，发挥其解热、镇痛、消炎作用，以缓解RA炎症引起的临床症状和体征，按其化学结构可大致分为6类，①水杨酸类：阿司匹林；②苯胺类：扑热息痛；③吡唑酮类：保泰松；④芳香烷酸类：布洛芬；⑤灭酸类：双氧灭酸；⑥喜康类：美洛昔康。但对胃肠和肾脏不良反应较大。最新型非甾体消炎药DL0309对胃肠及肾脏不良反应明显减轻，但非甾体类消炎药作用缺乏特异性，故不能阻止疾病进展。二线药物又称改变病情药物或慢性作用抗风湿药，其在作用机制上更趋向于治本。但其药理作用尚不完全清楚，一般认为可影响患者的异常免疫功能以改变病情的进展。包括以下几种，①金制剂：硫代苹果酸金钠片；②青毒胺：青毒胺片；③氯喹：复方磷酸氯喹片；④免疫抑制剂：来氟米特[5]、甲氨蝶呤[6]；⑤植物药：雷公藤、白芍总苷；⑥生物制剂：肿瘤坏死因子α抑制剂类、白细胞介素类。其中生物制剂大致又分为两类：一类为针对免疫细胞及免疫因子，如依那西普、塔西单抗、阿达木单抗等通过抑制肿瘤坏死因子α与受体的结合，可缓解RA的体征和症状，但有增加患血液系统恶性肿瘤的风险[7-8]；白细胞介素1[9]、白细胞介素6[10]、抗CD3、抗CD4、抗CD8等通过调节淋巴细胞免疫应答，可阻止RA的发生或缓解症状。另一类为针对滑膜细胞增生[11]应用凋亡因子fas/Apo21在RA滑膜过度表达来诱导滑膜细胞过度增生，抑制滑膜炎症。慢性作用抗风湿药物起效时间较长,能控制病情进展,对症状出现<3个月及明确诊断为RA的患者应尽早采用此类药物。除改善症状外，还能抑制异常的免疫功能，但大多数药物有较大的不良反应。目前西医治疗强调在疾病早期积极给予慢性作用抗风湿药物的联合治疗，其精髓是利用药物的不同药理作用或作用部位以提高疗效，或分别用较小剂量以减少不良反应，诱导疾病早日缓解，然后逐渐减少药物的种类和药物剂量，最后选取不良反应较少而有效的药物长期维持[12]。如现在临床常用的联合治疗有甲氨蝶呤与来氟米特[13]、环孢霉素[14]、植物药[15]、肿瘤坏死因子α拮抗剂[16]以及生物制剂的联合应用[17]。且随着对传统药物(如骨化三醇)作用机制的研究发现其除有调节钙磷代谢外，对免疫系统也有调节作用，大量动物实验已证明其对RA大鼠模型有治疗效果[18]。三线药物为类固醇激素，药物泼尼松龙，作用机制为抑制细胞及体液免疫，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，是抗炎抗过敏的强效药物，对改善临床症状和体征效果确切。但长期应用激素可引起骨质疏松、细菌感染、无菌性骨坏死等危害并不小于类风湿关节炎本身的危害，故对是否应用类固醇激素经历了“肯定-否定-重新肯定”的过程[19]。近年研究发现一种有前途的治疗方法——时间疗法[20]，它是应用低剂量糖皮质激素，配合类同醇激素昼夜生物节律的分泌特点，既提高治疗效果，又降低类固醇激素的不良反应。对于孕妇合并RA患者，要根据孕期及药物特征规范用药，以提高疗效，降低胎儿致畸率[21]。

2 传统医学对RA的治疗

2.1中药 RA中医称之为尪痹，认为本病以本虚标实，肝肾脾虚为本，湿滞淤阻为标，基本病机是素体本虚，气血不足，肝肾亏损，风寒湿邪痹阻脉络，流注关节，若久痹不已，可内舍于脏腑，而致肝、脾、肾三脏受损，使脏腑气血阴阳随之而亏，本病病位在筋骨关节[22]。补益肝肾、活血消瘀、搜风通络是治疗类风湿性类节炎的基本法则[23]。中医讲究辨证论治，分型和治法百花齐放。如付澄洲[24]从“治病求本”“扶正祛邪”辨治思想出发，提出“寒热两症”“虚实两治”。周学平认为，本病多因禀赋素虚，调摄不慎，病邪复感，直接感受风湿热之邪，或风寒湿三邪，也可由脏腑功能失调，如阳热体质或阴血亏耗所致[25]。何永生等[26]认为病机关键是邪正交争中的正伤与邪侵；正伤指人体的正气亏虚及血瘀、气滞、痰凝等，是其发病的内在因素；邪侵多责之于风寒湿热。适燕笙[27]根据传统“六气皆能化火”理论，认为RA为先天禀赋不足，肝肾精亏，营卫俱虚，复因“六气化火”“浊毒瘀热久留”而成。张前德[28]认为，RA初期气血亏虚明显，久则以肾虚为主，病程后期因肾虚精亏，筋骨失养，气血痹阻而致筋挛骨松，关节变形，不能屈伸，甚至筋肉挛缩。目前常用的口服中药包括雷公藤、马钱子、青风藤、乌头、白芍等；静脉点滴包括“鹿瓜多肽[29]、参附[30]”等；经过大量对比研究已证明其疗效肯定，且较西药不良反应小。现已应用于临床，均取得了较好的疗效。外治法主要有外敷、泡洗、熏蒸及敷贴，按摩及点穴等方法。其优点是药物多能温散风寒、祛湿活血通络，直接作用于患处,起效快、作用显著，不良反应小。

2.2蒙药 RA蒙医学称之为“涛莱”病,病因为情志所伤、饮食起居不慎而引起三根七素失衡,赫依与血搏,黄水偏盛,浊热余邪侵袭关节,阻碍气血运行所致。治疗上以调理体素,燥黄水,行气血止疼痛为原则。代表药物：二十五味驴血丸[31]、扎冲-11味丸[32]等。外治法有外敷蒙药气浴、蒙药浴疗法等。

2.3藏药 RA藏医称之为“真布”。研究表明，藏医药治疗RA疗效确切[33]。代表药物：风湿止痛丸、二十五味儿茶丸、二十五味驴血丸、如意珍宝丸、萨热十三味鹏鸟丸等。外治法有外敷法、熏蒸、藏药浴等。

2.4维药 维医药治疗RA的药物较少，机制不明确，其停留在药物对比阶段。以假龙胆和槌果藤[34]作为常用的维吾尔药材。

3 干细胞对RA的治疗

间充质干细胞来源于中胚层，具有多向分化潜能，通过强大的免疫抑制和诱导免疫耐受以调节免疫应答，抑制骨破坏[35]。近年来，随着对间充质干细胞作用机制研究的深入，其所具有的特殊免疫学特性及其临床应用潜能逐渐受到人们的重视，为RA的治疗研究提供了新的思路。大量体外及动物模型实验证明，应用大剂量免疫抑制剂进行免疫消除,然后自身骨髓间充质干细胞移植[36]或脐带间充质干细胞移植[37]治疗可增加部分淋巴细胞和减少关节炎症细胞以调节免疫应答，抑制破骨细胞分化，修复软骨缺损，对改善关节肿痛有一定疗效。到目前为止，国内外临床上应用间充质干细胞治疗的RA案例还很少[38]，且疗效和维持时间以及异常免疫功能重建的作用机制仍不十分清楚，还需大量的随机对照试验。

4 结 语

RA目前仍是威胁人类身体健康的一种疑难疾病。西医治疗RA起效快，但不良反应较多。中医药治疗RA疗效可靠，在减少药物不良反应、降低复发率、提高疗效等方面作用较西医优势明显。多年的临床实践证明，现代及传统药物对RA治疗各自有优势和不足，单独依靠任何一种药物尚不能达到理想的治疗效果，应通过不断研究使中医药与现代医学有机地结合，扬长避短，找到一个在临床上行之有效的方法以提高疗效，减轻不良反应，降低致残率，提高患者的生存质量。相信随着RA发病机制的逐步明确，治疗方案的改良、创新，必将研制出对RA不良反应小、高效甚至特效的药物。

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