冠状动脉侧支循环的研究进展

陆 四(综述)，孟照辉(审校)

(昆明医科大学第一附属医院心内科 分子心血管病研究室，昆明 650032)

近年来，我国冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)发病率、病死率不断增加，尽管对其发病原因及机制已经有了充分的认识，但未能完全解释为什么部分患者的临床症状明显，而部分患者则不典型[1]。虽然可用一些原因来解释，如冠状动脉狭窄程度，器官对缺血的敏感性及不同患者疼痛阈的差异，某些糖尿病患者神经感觉差等，但临床还发现症状典型与否与侧支循环存在与否有关，认为侧支循环不但可缓解临床症状，防止或减少心肌梗死面积，而且可以作为一种治疗手段[1-2]，临床上近20%冠心病患者因病变较重，不能行经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)术或外科冠状动脉旁路移植(coronary artery bypass graft,CABG)术[3]，而侧支循环对冠心病患者的症状改善、临床预后均有很大益处[4]。该文主要对冠心病侧支循环形成的机制、影响因素及临床意义等进行综述。

1 侧支循环的概述

侧支循环为人体血管之间，包括动脉与动脉，静脉与静脉，甚至动脉与静脉可直接血管间的吻合支，正常情况下吻合支有调节血流作用；当血管发生严重狭窄或闭塞时，血流可通过吻合管绕过阻塞部位，到达远端血流分布区域，使缺血区域得到一定量的血供而不至于坏死或者减少坏死面积。心脏侧支循环指同一血管或不同血管之间细小的解剖上存在的微循环血管，直径20～350 μm，长度5 cm，其功能主要在冠状动脉血流供运不足或血流中断时为缺血区提供血流供运，防止或减少心肌梗死面积[1,5-6]。

1.1侧支循环形成过程及机制 冠状动脉并非终动脉,其间有许多直径为20～350 μm的吻合支,正常情况下处于关闭无功能状态，当冠状动脉狭窄或闭塞时吻合支开放，逐渐发展为有功能的侧支循环，血管发生、血管生成、动脉血管形成为侧支循环形成的三个过程[1,5]。

1.2血管发生和生成及动脉血管的形成过程 当冠状动脉血流明显减少或闭塞一定时间后，原有微血管血流量增加，在缺血缺氧及剪切力等作用下，血管母细胞移至相应部位并分化为内皮细胞，后者在局部增生成稳固条索状细胞，并伴有血管外基质吸收，这个过程叫血管发生[2,5,7]；之后内皮细胞数量及表面黏附分子、趋化因子等表达和分泌增加，骨髓来源细胞(如单核粒细胞)迁移并黏附于血管内皮表面形成局部炎症样反应[1,3,8]，炎性细胞分泌基质金属蛋白酶溶解血管基质及基膜，随之血管内皮细胞和平滑肌细胞转变为合成型和增生型，同时血管通透性增加[5]，单核粒细胞逐渐穿过血管壁达到周围组织，转变为巨噬细胞，平滑肌细胞重新包绕和分泌血管外基质、胶原，内皮细胞(增殖)向外凸出并与新基膜黏附，形成管腔样结构，最终形成新的血管,这个过程叫血管生成[1,5]。血管生成是血管发生后的继续生长、扩大及重构，然后变成一丛复杂、成熟脉管网络。动脉血管生成,即形成有较厚平滑肌、弹性及舒缩功能的侧支循环血管[2,7]，这约需2周时间肉眼才能看到[8]。该过程中伴有最初参与血管重构，但没有形成有功能血管的吸收、闭塞及功能退化，只有那些稍大的血管最终能形成有功能的侧支循环，其他的则最终闭塞[5]。但是，一旦动脉侧支循环形成，即使关闭无血流通过，仍不会完全闭塞，当急性冠状动脉堵塞后仍可重新恢复血流，以保护缺血心肌[1,9]。

2 侧支循环形成的影响因素

目前主要认为侧支循环形成与冠状动脉狭窄时间、程度、血管生长因子及剪切力等因素有关。

2.1冠状动脉狭窄时间和狭窄程度 1964年Fulton等[10]尸检发现，冠状动脉病变时间越长，侧支循环形成数量就越多；Traupe等[7]和Weyers等[11]报道，冠状动脉狭窄程度是刺激侧支循环启动的关键因素，冠状动脉狭窄<80%时，造影很少有侧支循环存在，而冠状动脉狭窄>95%以上时，几乎都会伴有侧支循环存在[5,12]。而Piek等[13]认为，冠状动脉狭窄严重程度及心肌缺血的持续性是侧支循环的影响因素，两者均不可缺少。

2.2心肌缺血缺氧 冠状动脉狭窄导致相应心肌处于缺血低氧状态，诱导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其他直接或间接与血管生成有关的信使RNA表达上调[1,5]，使VEGF及其受体和转化生长因子(transforming growth factor,TGF)β或TGF-α及其他相关细胞因子、蛋白酶分泌增多[1,11]。

2.3剪切力和应切力 Koerselman等[1]和Traupe等[7]认为，缺血缺氧及狭窄本身不促进侧支循环形成，而狭窄所产生的压力阶差的持续存在，是侧支循环形成最重要的影响因素。因为侧支循环的内皮细胞是由富含血氧的动脉血供应的，并不存在缺血缺氧情况，所以，内皮细胞释放血管生长因子更可能是由压力阶差刺激所致。由于冠状动脉狭窄持续存在，造成狭窄远端血管内压力降低，在狭窄近端和远端形成压力梯度，血流重新分配，使已存在的侧支循环恢复血流，血流量及剪切力的增加，使血管内皮细胞产生表型变化，黏附分子及血管生长因子等生成增多，促进侧支循环发生、发展[1-2]。

2.4血管生长因子 尽管上述对侧支循环形成的影响因素侧重点不一致，但这些影响因素均有血管生长因子的参与。它们在血管细胞诱导、增殖及血管结构塑形方面扮演着重要角色[3]。目前发现的血管生长因子主要有：VEGF、纤维原细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)、胰岛素源生长因子、TGF及血小板源生长因子等。

2.4.1VEGF 缺血缺氧条件下，VEGF合成分泌增多，发挥着以下6种作用：①使血管内皮细胞增殖，诱导蛋白激酶C底物磷酸化，导致血管内皮细胞形态及功能改变;②使血管内皮细胞一氧化氮合酶磷酸化，肌动蛋白重组，引起肌质网钙释放，肌质内钙浓度升高，使一氧化氮及前列环素释放增加，发挥扩血管作用;②通过VEGF-1促使单核-巨噬细胞迁移并分泌多种血管生长因子，间接促进小动脉新生;④通过与血管平滑肌细胞表达的VEGF-1受体结合，促进基质金属蛋白酶的合成及分泌，促进血管的新生；⑤动员骨髓内皮祖细胞进入外周血，并向缺血组织移动，最后分化为成熟内皮细胞;⑥刺激血管内皮细胞增殖、促进新血管生成[14-15]。

2.4.2FGF Seiler等[16]报道在缺血缺氧条件下，新生血管内有大量FGF 信使RNA表达，促进多种血管生长因子合成、释放和转导，对VEGF具有促进、协同作用。FGF能刺激大血管和毛细血管内皮细胞增生、迁移，并释放间质降解酶，使内皮细胞和成纤维细胞突破外骨架而形成新生血管；FGF还能维持内皮细胞的分化状态，使内皮细胞重排成管状血管，将内皮细胞装配成具有管腔的毛细血管[14,16]。

2.4.3TGF-β1TGF-β1是一种强效血管生长因子，与其他血管生长因子一起对微血管增生起促进作用，当缺血时，内皮细胞、平滑肌细胞内合成并分泌TGF-β1，使黏附分子E选择素在内皮细胞中表达受抑制，结果使细胞与血管内皮细胞的黏附减弱而减轻炎症反应，维持血管通畅，也能激活缺血区的内皮细胞，促进微血管增生[14,17]。

2.4.4血小板源性生长因子 该因子能刺激内皮细胞生长、促进血管再生作用，尤其是血小板源性生长因子BB对侧支循环及血管间吻合支的形成有很强的刺激作用。其机制可能是通过酶活性间接实现的[18]。

2.5代谢综合征 侧支循环形成还受代谢性疾病，如糖尿病、胰岛素抵抗等影响。研究表明，在糖尿病、高脂血症及高龄人群中血管生长因子表达降低，对1500例糖尿病和非糖尿病患者进行侧支循环血管血流速度测定，分别计算其冠状动脉血流指数,发现两者有统计学意义[3,19-20]。Chuang等[21]也证明，代谢综合征使高血压、血糖异常及向心性肥胖等冠心病危险因素增加，使血管内皮细胞功能紊乱，脂肪连接蛋白降低，纤溶酶原激活物抑制剂1表达升高，后者影响血管重构及生成。最终干扰及损害已形成的侧支循环血管，增加冠心病患者临床发病率和病死率。还有胆固醇代谢障碍、血压及吸烟年数也影响侧支循环形成[3,19]。

2.6药物和手术治疗 冠心病预防或治疗药物是否影响侧支循环形成还待进一步研究。动物实验发现，血管紧张素转化酶抑制剂及他汀类药物对侧支循环血管有重构作用，其机制可能是通过促进生血管基因来实现的[11,22-23]。Koerselman等[1]观察到肥大细胞有增强血管内皮细胞迁移力，加强毛细微血管出芽的作用，他们甚至建议用肝素钠来促进冠状动脉侧支循环形成。另外，已有侧支循环患者接受了PCI术或CABG术，约半年后冠状动脉血流指数下降到术前的63%，但不会完全闭塞[9]。

3 侧支循环分级

根据Rentrop分为4级。0级:造影无可见的侧支循环血管；Ⅰ级:造影隐约可见侧支循环血管，病变血管仅有分支显影，主支未显影；Ⅱ级:造影可见病变血管主支及分支均显影，但显影程度无供血血管清晰；Ⅲ级:造影显示病变血管远端显影与供血血管远端相同[2]。但这种分级是可变的，如球囊充气与放气时，侧支循环级数在90 s内会迅速升高[5]。

4 侧支循环的临床意义

4.1缓解临床症状及防止心肌梗死或减少梗死面积 早在Berry等[2]的文献中提到，200多年前，Heberden曾报道了1例通过每日锯木来达到几乎完全治愈心绞痛的患者，其原因被认为是冠状动脉在扩张的同时伴有侧支循环形成，增加了缺血心肌的血供，达到改善症状的作用。现已清楚，在冠心病患者冠状动脉堵塞、血流中断时，侧支循环作为另一条血流通道以维持心肌供血，防止或减少心肌梗死面积及严重心力衰竭[1]。Fukai等[24]发现，前间壁心肌梗死患者，有丰富侧支循环者较无侧支循环者的梗死面积小，且可预知陈旧性心肌梗死存活的心肌。Meier等[25]证实，存在侧支循环患者发生急性心肌梗死时，缺血区域的心肌细胞可能存活更多的时间，赢得更多手术机会而降低临床病死率。

4.2反应冠心病严重程度及评估预后价值 研究证实，对慢性单支、双支病变，且心功能已代偿的冠心病患者，侧支循环能改善其临床预后[5]。但Berry等[2]报道，与侧支循环不足的Q波型心肌梗死者相比，存在丰富侧支循环的Q波型心肌梗死幸存者反而预后较差，认为侧支循环只是反映病变血管的严重性，因为侧支循环的形成，改变了血流分级，反而不利于预后；Antoniucci等[26]也报道，在慢性稳定性心绞痛患者中，虽然有侧支循环者比无侧支循环者更少发生冠状动脉梗死，但有侧支循环的患者病死率偏高，因为虽然侧支循环对心肌血供有代偿作用，但这种患者冠状动脉病变更严重，导致侧支代偿远小于冠状动脉病变所带来的危害，一旦发生冠状动脉梗死，心肌梗死面积会更大，所以存在侧支循环的患者临床心力衰竭和病死率反而较高[1,5]。因此，对于这种慢性冠心病患者，在其形成侧支循环的基础上，进一步促进其侧支循环形成，或许能获益。

4.3治疗性侧支循环 临床发现，即使通过PCI和(或)CABG术恢复缺血心肌血流供运，但仍有约20%患者由于许多原因(如冠状动脉病变极严重、肝肾功能等限制)不能进行上述治疗，而药物治疗又不明显，并且部分患者即使有足够狭窄程度和时间，其侧支循环也无或者不明显[1,5,27]。因此，治疗性血管新生和治疗性动脉形成这一概念随之被提出[1,18]，启发了学术界进一步研究侧支循环形成机制、影响因素，并运用于临床，是治疗冠心病的另一途径。

5 结 语

冠心病发病率呈逐年上升趋势，虽然目前临床上部分冠心病患者可以通过PCI或CABG术得到较满意的治疗，但仍有近20%的冠心病患者由于病变较严重或者本身不能耐受手术，不能进行上述手术治疗。侧支循环的形成，不但可缓解临床症状，防止或减少梗死面积，而且可以作为一种治疗手段。所以，侧支循环作用在临床上越来越受重视，是今后冠心病预防和治疗的一个研究方向，如果能主动促进侧支循环形成，将是冠心病患者预防和治疗的一大突破，尤其是那些不能行PCI术和CABG术的冠心病患者。

[1] Koerselman J,van der Graaf Y,de Jaegere PP,etal.Coronary collaterals:an important and underexposed aspect of coronary artery disease[J].Circulation,2003,107(19):2507-2511.

[2] Berry C,Balachandran KP,L′Allier PL,etal.Importance of collateral circulation in coronary heart disease[J].Eur Heart J,2007,28(3):278-291.

[3] Seiler C.The impact of the coronary collateral circulation on mortality:a meta-analysis[J].Eur Heart J,2013,34(34):2674-2682.

[4] Meier P,Hemingway H,Lansky AJ,etal.The impact of the coronary collateral circulation on mortality:a meta-analysis[J].Eur Heart J,2012,33(5):614-621.

[5] 葛均波,马剑英.心脏侧支循环及临床意义[EB/OL].(2012-02-27)[2013-07-11]http://www.365heart.com/show/77660.shtml.

[6] Hakimzadeh N,Piek JJ.The coronary collateral circulation revisited[J].Neth Heart J,2013,21(3):144-145.

[7] Traupe T,Gloekler S,de Marchi SF,etal.Assessment of the human coronary collateral circulation[J].Circulation,2010,122(12):1210-1220.

[8] Arras M,Wulf DI,Scholz D,etal.Monocyte activation in angiogenesis and collateral growth in the rabbit hindlinb[J].Clin Invest,1998,101(1):40-50.

[9] Perera D,Kanaganayagam GS,Saha M,etal.Coronary collaterals remain recruitable after percutaneous intervention[J].Circulation,2007,115(15):2015-2021.

[10] Fulton WF.The time factor in the enlargement of the anastomoses in coronaty disease[J].Scot Med,1964,37(9):18-23.

[11] Weyers JJ,Schwartz SM,Minami E,etal.Effects of cell grafting on coronary remodeling after myocardial infarction[J].J Am Heart Assoc,2013,2(3):e000202.

[12] Karrowni W,Accaoui RN,Chatterjee K.Coronary collateral circulation:Its relevance[J].Catheter Cardiovasc Interv,2013,82(6):915-928.

[13] Piek JJ,Koolen JJ,Hoedemaker G,etal.Severity of single-vessel coronary arterial stenosis and duration of angina as determinants of recruitable collateral vessels during balloon angioplasty occlusion[J].Am J Cardiol,1991,67(1):13-17.

[14] Hinkel R,Trenkwalder T,Kupatt C.Molecular and cellular mechanisms of thymosin β4-mediated cardioprotection[J].Ann N Y Acad Sci,2012,1269(1):102-109.

[15] Werner GS,Jandt E,Krack A,etal.Growth factors in the collateral circulation of chronic total coronary occlusions relation to duration of occlusion and collateral function[J].Circulation,2004,110(14):1940-1945.

[16] Seiler C.The human coronary collateral circulation[J].Eur J Clin Invest,2010,40(5):465-476.

[17] Pezzini A,Del Zotto E,Giossi A,etal.Transforming Growth Factor Signaling Perturbation in the Loeys-Dietz Syndrome[J].Curr Med Chem,2012,19(3):454-460.

[18] Davies NH,Schmidt C,Bezuidenhout D,etal.Sustaining neovascularization of a scaffold through staged release of vascular endothelial growth factor-A and platelet-derived growth factor-BB[J].Tissue Eng Part A,2011,18(1/2):26-34.

[19] Ruiter M,van Golde J,Schaper N,etal.Diabetes impairs arteriogenesis in the peripheral circulation:review of molecular mechanisms[J].Clin Sci(Lond),2010,119(6):225-238.

[20] Mouquet F,Cuilleret F,Susen S,etal.Metabolic syndrome and collateral vessel formation in patients with documented occluded coronary arteries:association with hyperglycaemia,insulin-resistance,adiponectin and plasminogen activator inhibitor-1[J].Eur Heart J,2009,30(7):840-849.

[21] Chuang HH,Li WC,Sheu BF,etal.Correlation between body composition and risk factors for cardiovascular disease and metabolic syndrome[J].Biofactors,2012,38(4):284-291.

[22] Dincer I,Ongun A,Turhan S,etal.Association between the dosage and duration of statin treatment with coronary collateral development[J].Coron Artery Dis,2006,17(6):561-565.

[23] Ren J,Li H,Prior BM,etal.Angiotensin converting enzyme inhibition enhances collateral artery remodeling in rats with femoral artery occlusion[J].Am J Med Sci,2008,335(3):177-187.

[24] Fukai M,Ii M,Nakakoji T,etal.Angiographically demonstrated coronary collaterals predict residual viable myocardium in patients with chronic myocardial infarction:a regional metabolic study[J].J Cardiol,2000,35(2):103-111.

[25] Meier P,Schirmer SH,Lansky AJ,etal.The collateral circulation of the heart[J].BMC Med,2013,11(1):143.

[26] Antoniucci D,Valenti R,Moschi G,etal.Relation between preintervention angiographic evidence of coronary collateral circulation and clinical and angiographic outcomes after primary angioplasty or stenting for acute myocardial infarction[J].Am J Cardiol,2002,89(2):121-125.

[27] Meier P,Seiler C.The coronary collateral circulation—clinical relevances and therapeutic options[J].Heart,2013,99(13):897-898.