左西孟旦临床应用的循证医学

崔 薇(综述)，于泳浩(审校)

(天津医科大学总医院麻醉科，天津 300052)

在心力衰竭的治疗中，正性肌力药的应用长期以来都存在争议[1]。传统的肌力药物虽然可以获得良好的血流动力学效果，但是症状和运动耐受能力没有明显的改善，甚至还降低了生存率。近年来，钙增敏剂越来越受到关注。这类药物影响肌丝对钙离子的反应性，提高了钙的敏感性，在心肌细胞内钙浓度很低的条件下增强心肌收缩力。左西孟旦是这类化合物中被研究得最全面的药物。它的正性肌力作用是基于药物与钙饱和的肌钙蛋白C结合后，使这种构象变得稳定而持久。实验研究表明，左西孟旦可以增强心肌收缩力，改善血流动力学指标，扩张外周血管和冠状动脉血管[2]。随后的小样本实验研究和随机临床试验更加关注该药用于短期治疗多种情况下心功能受损的疗效。

1 药理学

1.1作用机制 如前所述，左西孟旦和钙饱和的肌钙蛋白C之间的立体相互作用是左西孟旦产生钙增敏性的基础[3]。目前推测它与肌钙蛋白C的结合位点位于细肌丝调节蛋白的N端疏水区[3-4]。

同类似化合物一样，左西孟旦可抑制磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)活性，尤其是人体心肌细胞中的PDEⅢ(比依诺苷酮效能强1300倍，选择性高90倍)，从而使钙通过肌纤维膜通道的内流增加[5]。尽管与PDEs抑制剂的分子结构相似，但左西孟旦并不增加细胞内环腺苷酸的量。许多研究阐明，左西孟旦不会明显增加细胞内钙浓度，至少不会高到足以产生正性肌力作用[6]。

除了钙增敏作用以外，左西孟旦还作用于ATP敏感性的K+通道(KATP通道)，并与核苷二磷酸产生协同作用，这是其产生血管扩张作用的机制[6]。这一作用可以对缺血心肌产生保护作用，因为KATP通道的激活可能发生在缺血区域(该区域细胞内ADP浓度增加，ATP浓度减小)[7]。最后，左西孟旦也可以激活心肌线粒体上的KATP通道，产生潜在的心脏保护作用，这可能与氧化应激的预处理有关[8]。

1.2代谢作用 左西孟旦在排出前完全代谢。大约5%在肠道中转化为OR-1855，然后转化为高活性的代谢产物OR-1896(消除半衰期75～80 h，左西孟旦本身的消除半衰期为1 h)。OR-1896在停止输注后2 d达到血浆峰浓度，产生与左西孟旦相似的血流动力学效果[9]。由于活性代谢物半衰期长，这些效应在停止输注左西孟旦后可持续7～9 d。

2 左西孟旦用于治疗心力衰竭

在所有用来治疗急性心力衰竭的新药当中，左西孟旦的安全性和有效性是最好的。迄今为止，左西孟旦是唯一能够维持其疗效超过急性心力衰竭治疗期的药物[10-11]。欧洲心脏病学会最新的急性心力衰竭诊断和治疗指南建议：继发于心脏收缩功能障碍的低排性心力衰竭使用左西孟旦[12]。

2.1剂量范围和剂量递增的研究 在第一个随机双盲安慰剂对照的剂量范围试验中，研究者分析了151例心功能纽约心脏协会分级Ⅱ～Ⅳ级的心力衰竭患者，静脉注射不同剂量的左西孟旦，分别与安慰剂和多巴酚丁胺进行比较。左昔孟旦组分别在10 min内给予3,6,12,24或36 μg/kg的负荷剂量，然后分别以0.05,0.1,0.2,0.4或0.6 μg/(kg·min)的量维持24 h。治疗终点是患者的比例至少达到以下之一：①心搏量增大≥15%；②心排血量增大≥40%；③肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)降低≥25%；④两次连续测量的PCWP降低≥50%。左西孟旦对心排血量，每搏量和肺毛细血管楔压的作用是剂量依赖性的。输注23～24 h后，与多巴酚丁胺相比，所有剂量的左西孟旦均使PCWP显著降低，0.4和0.6 μg/(kg·min)剂量的左西孟旦使心排血量增加。任一时刻多巴酚丁胺组和左西孟旦组每搏量的变化无显著性差异[13]。

在随机双盲安慰剂对照的剂量递增试验中，14例急性心力衰竭伴有左心室收缩功能障碍的患者随机给予左西孟旦或者安慰剂治疗6 h，左西孟旦首次剂量为6 μg/kg，维持量为0.1 μg/(kg·min)，以0.1 μg/(kg·min)的速度递增剂量，直至达到最大注射剂量0.4 μg/(kg·min)，或者有不良反应的发生。主要终点是每搏量增加或者PCWP减少的患者比例在6 h后≥25%；次要终点是每搏量和PCWP随着时间发生改变，且6 h后患者呼吸困难和乏力的症状改善。随着左西孟旦的剂量递增，每搏量和心指数增加，PCWP降低，与安慰剂组相比，所有剂量的左西孟旦均有显著性差异。左西孟旦最低的两个输注速率下，心率没有增加，但是随着进一步提高输注速率，6 h后心率增加达到最大值(6±1)次/min [安慰剂组，(1±1)次/min]。左西孟旦也明显降低平均动脉压，6 h后最大降幅(6±1) mm Hg[安慰剂组最大降幅(1±1) mm Hg]。6 h后呼吸困难和乏力的评分显示与安慰剂相比，左西孟旦可以显著缓解症状[14]。

左西孟旦剂量范围和耐受性的研究是在40例低心排性心力衰竭患者中进行。左西孟旦治疗的反应率(定义为用药期间心指数增长30%)为73%～100%，而剂量为(8～16) μg/(kg·min)的多巴酚丁胺的治疗反应率为60%[15]。从以上研究得出结论，后续试验中左西孟旦的推荐剂量为12 mg/kg，单次注射，然后以0.2 μg/(kg·min)的速率持续输注。

2.2左西孟旦用于治疗心力衰竭的小样本临床研究 许多研究探讨了静脉注射左西孟旦对心力衰竭患者治疗的许多受关注方面的影响。

2.2.1左西孟旦和多巴酚丁胺对血流动力学的影响 由于左西孟旦的钙增敏作用是钙浓度依赖性的，而多巴酚丁胺可以提高细胞内游离钙浓度，有学者推测两者合用可能效果更好。Nanas等[16]将左西孟旦[6 μg/kg继以0.2 μg/(kg·min)]与多巴酚丁胺和呋喃苯胺酸联合应用于18例多巴酚丁胺治疗无效的终末期心力衰竭患者,24 h联合治疗后，与单独使用多巴酚丁胺相比，心指数提高，PCWP降低。

另一组非随机研究中，36例有心肌收缩功能障碍的进展期慢性心力衰竭患者，24 h连续输注多巴酚丁胺无效，给予左西孟旦6 μg/kg单次注射，然后以0.2 μg/(kg·min)的速率输注左西孟旦24 h，再继以每两周注射0.2 μg/(kg·min)的左西孟旦24 h。得到的结果是，间歇输注左西孟旦可以延长进展期心力衰竭患者45 d生存率[17]。

2.2.2对细胞因子的影响 一项随机对照研究是探讨左西孟旦对循环中促炎因子和可溶性细胞凋亡介质的影响。对27例左心室功能不全、心功能纽约心脏协会分级Ⅲ～Ⅳ级的患者给予左西孟旦治疗48 h后，血白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)和可溶性Fas和Fas配体明显降低，特别是血清IL-6的降低可持续到使用药物后的10 h[18]。

2.2.3对利钠肽的影响 最近的临床研究和实验室研究均表明血浆脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平可以作为预测慢性心力衰竭患者病死率的指标。

Gegenhuber等[19]报道了左西孟旦治疗慢性失代偿性心力衰竭时有创血流动力学参数、循环中的BNP和N端脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)浓度的反应曲线。Kyrzopoulos等[20]也发现，给晚期慢性失代偿性心力衰竭患者输注左西孟旦72 h后，血NT-proBNP和IL-6水平降低，并与PCWP降低具有良好的相关性。在这些结果的基础上，另有研究者通过左西孟旦与多巴酚丁胺在29例急性心力衰竭患者中的对比，证明左西孟旦能够降低BNP、IL-6、丙二醛水平，但不能降低肿瘤坏死因子α水平[21]。Parissis等[22]通过左西孟旦在34例慢性心力衰竭患者中的使用证明，左西孟旦能够降低血浆BNP水平。

2.2.4对神经激素水平的影响 众所周知，慢性心力衰竭患者神经激素的升高与不良预后相关。两项在心力衰竭患者中进行的剂量探索研究显示，与多巴酚丁胺相比，输注左西孟旦后神经激素的激活立刻发生了变化[13,15]，因此一些研究者专门观察了这种新药对神经激素水平的影响。

Sundberg等[23]给14例健康年轻人输注两种不同剂量的左西孟旦(6.5 mg/kg或25 mg/kg)，然后检测静息条件下和两个运动负荷后的血浆神经激素(去甲肾上腺素、肾上腺素和心房钠尿肽)，以及心功能和外周血液循环。儿茶酚胺的检测结果发现，在注射较高剂量的左西孟旦后，只有去甲肾上腺素轻度上升。因此，左西孟旦似乎只轻度激活交感肾上腺系统，可能是继发于血压的降低。

2.3左西孟旦用于治疗心力衰竭的大样本随机临床试验 一些随机临床试验研究了左西孟旦用于患有低排性心力衰竭患者的疗效。这些研究结果显示，左西孟旦可以改善心力衰竭患者的血流动力学和症状。更有一些研究证明，相比传统的治疗心力衰竭的药物，左西孟旦可以提高存活率。

LIDO研究是一个双盲、双模拟、平行分组的试验，随机选择了203例严重低心排血量的心力衰竭患者(定义为入选前1个月内左心室射血分数<35%，心指数<2.5 L/(min·m2)，PCWP>15 mm Hg)，分别静脉输注左西孟旦[负荷剂量24 mg/kg，继以持续剂量0.1 mg/(kg·min)，输注24 h]或者多巴酚丁胺[持续剂量5 mg(kg·min)]，研究的主要终点是血流动力学获得改善的患者比例(定义为心排血量增加≥30%，PCWP减小≥25%)；次要终点包括其他血流动力学指标，症状评价，生存天数，离院天数和全因病死率。对180 d的存活天数，离院天数和全因病死率也进行了回顾性分析[15]。

与多巴酚丁胺相比，左西孟旦能使更多患者的血流动力学得到改善，心排血量显著提高，PCWP显著下降。有趣的是，亚组分析表明，β受体阻滞剂可以增强左西孟旦的血流动力学效果，然而会降低多巴酚丁胺的血流动力学效果；左西孟旦的治疗可以显著提高31 d总生存率，降低再住院率；180 d后的回顾性分析表明，与使用多巴酚丁胺相比，使用左西孟旦的患者的存活率显著提高[15]。

REVIVE研究[24]采用双盲、安慰剂对照，选取因急性失代偿性心力衰竭住院的患者，左心室射血分数≤35%，有静息性呼吸困难，需要利尿剂治疗。患者在标准治疗基础上随机接受左西孟旦或者安慰剂。左西孟旦用量为负荷剂量12 mg/kg，10 min内静脉注射，然后以0.1 mg/(kg·min)的速度持续输注50 min，如能耐受则增加输注速度至0.2 mg/(kg·min)，输注23 h。这项研究分为两期：预试验阶段(REVIVE-1，评估新药的疗效特点)和关键阶段(REVIVE-2)。

REVIVE-1结果表明：左西孟旦组在治疗的24 h和5 d出现改善，在6 h时数据具有统计学意义，因此这一时间点被加入了REVIVE-2阶段的研究。这一研究的独特之处在于不但观察了治疗早期的改善，还观察了急性期之后持久的疗效。此外，REVIVE-1中发现，与安慰剂组相比，左西孟旦组血浆BNP水平显著降低(与其他研究一致)，且左西孟旦组在24 h和5 d的血清肌酸酐水平较低[24]。

REVIVE-2的研究结果在美国心脏协会2005年的年会中发布。这项研究入选600例心力衰竭患者，他们的基础治疗包括稳定剂量的多巴酚丁胺、奈西立肽或硝酸甘油。左西孟旦组15%的患者心力衰竭恶化，需要使用静脉药物抢救，而对照组为26%,同对照组相比，左西孟旦组在各个时间点，症状均有改善，症状恶化或对治疗无反应的情况减少。然而，左西孟旦良好的临床效果伴随着低血压、头痛、心动过速、心室期外收缩、心房颤动等不良事件发生率增加。但是31 d和90 d的生存率无明显差异[25-26]。

SURVIVE研究是左西孟旦的第一个以死亡作为主要研究终点的前瞻性随机双盲试验，目的是对比左西孟旦与多巴酚丁胺对心力衰竭的治疗效果。试验入选了1327例急性失代偿性心力衰竭的住院患者，左心射血分数≤30%，静脉给予利尿剂、扩血管药后仍需使用正性肌力药。研究的主要终点为治疗后180 d的病死率；次要终点包括存活天数和180 d出院率，31 d全因病死率，180 d后心血管病死率和24 h总体评价。180 d时，用左西孟旦治疗和多巴酚丁胺治疗的病死率无明显差异，然而，在治疗早期左西孟旦的表现优于多巴酚丁胺，尤其对于以前有过心力衰竭的患者。左西孟旦组和多巴酚丁胺组低血压、心力衰竭、心房颤动、室性心动过速及其他不良事件的发生率无明显差异[27]。

3 左西孟旦在心脏外科围术期的应用

心脏手术后低心排血量综合征相对常见，并会导致严重后果。因此，存在低心排血量状态的患者需要旨在改善血流动力学和心功能的治疗。

Lilleberg等[28]通过对23例冠状动脉旁路移植术后低风险患者的研究，第一次阐明了左西孟旦可改善体循环和冠状动脉循环的血流动力学，而不增加心肌耗氧量。后来，Plochl等[29]报道了10例术后的重症患者，使用左西孟旦后心排血量和每搏量显著增加，外周血管阻力降低。Labriola等[30]观察了11例心功能严重受损且手术后仍存在严重低心排血量综合征的患者，使用左西孟旦3 h后8例患者的血流动力学得到改善。

在一个小样本的随机研究中，Nijhawan等[31]对比了冠状动脉旁路移植术后静脉注射6 h安慰剂或者两种不同剂量的左西孟旦注射液对血流动力学的影响。冠状动脉旁路移植术后15 min，左西孟旦表现出增加心排血量、减小体循环血管阻力的作用，无低血压或者心动过速发生。不同剂量的两组患者治疗效果无明显差异。

另一组随机试验中，31例患者在非体外循环冠状动脉旁路移植术前20 min开始给予低剂量或高剂量的左西孟旦或者安慰剂，所有的患者预先给予500 mL液体扩容。在注射两种不同剂量左西孟旦后，心排血量和左心室射血分数均显著增加，外周血管阻力降低[32]。

成人围术期和术后应用的研究表明，左西孟旦是治疗和预防术后心功能缺血性抑制的有效药物[33-34]。

4 左西孟旦用于治疗缺血性心脏病

正性肌力药物，特别是PDEs抑制剂和肾上腺素能激动剂(如多巴酚丁胺)，均可能增加心肌耗氧量，引发心肌缺血或者恶性心律失常。相反，由于左西孟旦的双重作用机制，不增加心肌耗氧量，缺血性心脏病患者更容易耐受。

4.1左西孟旦用于治疗缺血性心脏病的小样本临床研究 一项开放的剂量对照试验，选取了三种不同单次剂量的左西孟旦，用于ST段抬高性心肌梗死的患者，证明了该药用于这种高危人群的安全性[35]。

另一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，24例因急性心肌缺血接受经皮冠状动脉介入治疗的患者入选，经皮冠状动脉介入治疗后10 min，随机静脉给予患者左西孟旦(24 μg/kg，10 min)或者安慰剂；药物注射前和药物注射后20 min进行血流动力学参数测量，左西孟旦治疗使得低动力节段的平均数减少，压力-容积面积、收缩末期压力、容积指数均减小，与安慰剂相比，左西孟旦组舒张松弛指数降低，说明左西孟旦可以增强顿抑心肌的收缩功能，而不损害舒张功能[36]。

有证据表明左西孟旦也具有扩张冠状动脉血管的作用。Michaels等[37]测定了10例成人患者静脉注射左西孟旦后冠状动脉血流量、心肌摄氧量和血流动力学的变化。注射左西孟旦后，冠状动脉直径、血流速率、血流量明显增加，而冠状动脉阻力和心肌摄氧量在用药30 min后减小，提示心肌功能改善。

4.2左西孟旦用于治疗缺血性心脏病的大样本随机临床试验 RUSSLAN试验是在504例近期发生过心肌梗死的患者中开展的双盲、安慰剂对照试验[38]。患者随机接受四种不同负荷剂量的左西孟旦或者安慰剂静脉输注6 h。主要研究终点是左西孟旦的安全性，包括严重低血压或心肌缺血的发病率；次要研究终点包括开始注射后6 h和24 h死亡和心力衰竭恶化的发生率，注射结束后呼吸困难和乏力等症状的变化以及14 d后的全因病死率。此外，研究还对180 d病死率进行了回顾性分析[38]。发生低血压和缺血的患者比例在各治疗组之间无显著性差异。在次要终点中，左西孟旦与安慰剂相比能显著降低死亡和心力衰竭恶化的风险。重要的是，左西孟旦与安慰剂相比14 d的全死因病死率显著降低。病死率降低可持续到使用后180 d，但无显著性差异。

5 左西孟旦用于治疗休克

5.1心源性休克 鉴于左西孟旦的扩血管作用和潜在的低血压风险，单独使用左西孟旦并不是治疗心源性休克的首选。然而，一些临床研究证明，左西孟旦与儿茶酚胺合用，在维持适当的灌注压的前提下，可以改善心源性休克患者的血流动力学[39-40]。

Delle Karth等[41]给10例心肌梗死后或心脏手术后发生心源性休克、需要应用主动脉内气囊反搏和儿茶酚胺药的患者应用0.1 mg/(kg·min)的左西孟旦24 h。左西孟旦治疗使心排血量明显增加，体循环血管阻力减小。其中4例患者可以停用儿茶酚胺，所有患者都存活到了6个月。其他研究者也报道了类似的结果[42-43]。

以上的研究结果表明，左西孟旦与儿茶酚胺联合应用于治疗心源性休克是有效的，但仍需要进行不同配方之间的比较研究，来证明该药在心源性休克治疗中的地位。

5.2感染中毒性休克 动物模型和病例报告[44]表明，钙脱敏是感染性心肌抑制的主要机制。

一项研究选取了28例感染中毒性休克后持续左心室功能不全的患者，在传统的多巴酚丁胺[5 mg/(kg·min)]治疗48 h后，随机给予左西孟旦或多巴酚丁胺治疗。在用药前和用药24 h后收集以下数据：右心导管检查、超声心动、胃张力测定、激光多普勒血流仪、乳酸浓度测定和肌酐清除率测定。多巴酚丁胺不能改变全身或局部的血流动力学变量[45]。相同的平均动脉压下，左西孟旦能够降低肺动脉楔压，增加心指数。特别是左西孟旦能够减小左心室舒末容积，降低乳酸盐浓度，提高左心室射血分数，增加胃黏膜血流量，增加肌酐清除率和尿量[46]。

6 不良反应

左西孟旦对于重症患者具有较好的耐受性。使用左西孟旦的最常见的不良反应是低血压、头痛、头晕和恶心。最近的分析表明，左西孟旦引起的头痛似乎在男性当中发生率高于女性，这些不良反应继发于药物的扩血管作用[47]。

尤其在REVIVE-2试验中，与安慰剂相比，左西孟旦与室性心动过速和低血压的发生率增加相关。这可能与较高的维持剂量、频繁地使用其他静脉药物，以及选入患者本身患病较为危重有关。一些患者还出现红细胞计数、血细胞比容、血红蛋白轻微降低，还有一些患者的血钾略有下降[25]。

7 小 结

左西孟旦具有独特的双重机制，能够开启血管平滑肌中的ATP敏感性钾通道。左西孟旦用于治疗低排性心力衰竭患者，与安慰剂或者多巴酚丁胺相比，能够提高血流动力学参数和改善症状。所有左西孟旦的治疗经验表明，它具有正性肌力作用，而不会导致病死率增加。尽管如此，当左西孟旦应用于危重患者时，不良反应的发生率可能更高。由于左西孟旦是强效的血管扩张剂，可能增大心率，低血压患者应避免使用。左西孟旦在急性心力衰竭治疗中的地位有待进一步地研究来确定。

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