机械通气肺损伤机制及防治新进展

黄 涛(综述)，高 巨，徐军美(审校)

(1.扬州大学临床医学院麻醉科， 江苏 扬州 225001； 2.中南大学湘雅医学院第二附属医院麻醉科，长沙 410011)

随着对呼吸机相关性肺损伤(ventilator induced lung injury，VILI)发病机制的研究，从最初的高呼吸道压和高容量引起的机械性损伤，到如今的细胞和炎性介质介导的炎性反应等，已取得了诸多进展。然而，由于其涉及的炎性介质、细胞因子及通路众多，防治困难，病死率一直居高不下。据统计，22%～39%进行机械通气患者会发生VILI，病死率高达15%～30%[1]。目前随着细胞力学和肺生物损伤的研究深入，学者们对VILI的发病机制及防治策略的认识将更为全面。

1 VILI的分类

VILI是一种肺部弥漫性肺泡-血管膜损伤和通透性增加综合征，包括气压伤、容积伤、肺萎缩伤和生物伤四类。

1.1肺气压伤 肺气压伤主要由于高呼吸道压导致肺泡和周围血管间隙的压力梯度增大，进而引起肺泡破裂,可表现为肺间质气肿、皮下气肿、纵隔气肿及肺大疱等。研究表明，跨肺泡压是决定肺泡和周围血管间隙的压力梯度的关键因素，其与呼吸道平台压、胸内压的关系是：跨肺泡压等于呼吸道平台压与胸内压的差值。当胸内压一定时，呼吸道平台压是引起气压伤的决定因素[2]。当跨肺泡压为22.1～25.8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或呼吸道平台压为25.8～29.5 mm Hg时，发生肺泡破裂的可能性显著增加。为安全起见，美国胸科医师学会推荐机械通气时呼吸道平台压应<25.05 mm Hg[1]。由此可见，呼吸道平台压对VILI的发生起着关键的作用。

1.2肺容积伤 高呼吸道压不仅引起气压伤，还可诱发肺泡和肺微血管的弥漫性损伤，即容积伤，主要与大潮气量通气有关。单纯的高呼吸道压并不直接造成肺损伤，由高呼吸道压所致的肺泡过度扩张和肺过度膨胀是造成损伤的直接原因，是容积伤而非气压伤。其机制包括：①过度牵拉肺组织，引起肺泡内皮与上皮细胞广泛的机械性损伤，病理切片可见肺间质和肺泡弥漫性水肿等；②肺泡毛细血管膜因过度扩张，导致肺毛细血管内皮与肺泡上皮通透性增加，进而血浆蛋白、红细胞碎片等渗入肺泡腔，而这些物质又可干扰和破坏肺表面活性物质,使其丧失正常的功能；③肺泡过度扩张引发的肺毛细血管静水压增加，肺表面活性物质的异常致肺间质负压增大，两者均使肺毛细血管跨壁压升高，可破坏其气血屏障功能。

1.3肺剪切伤 呼吸周期时，肺泡壁受到与其扩张相垂直的剪切力而受损伤，此剪切力存在于扩张肺泡与萎缩肺泡之间。顺应性不等的肺组织连接处更易产生高的剪切力，更易造成肺泡损伤[3]。

1.4生物伤 近年有学者提出，肺部的一些细胞能感受肺过度牵张引起的机械性刺激，并将其转导成生物化学信号传入细胞内，导致局部炎性细胞激活和炎性反应扩大，引起细胞因子和炎性介质的大量释放，造成肺的炎性损伤，即生物伤。过度通气的机械牵张除引起肺组织细胞的过度牵张外，也影响其结构和功能变化，使肺泡表面活性物质的合成减少、代谢障碍，破坏细胞屏障保护功能，并通过多条信号转导通路转导机械信号，导致下游炎性细胞因子的基因转录和表达，促进炎症发生。肺内的炎性细胞和炎性介质还可通过受损的肺泡毛细血管屏障进入体循环，介导全身炎性反应综合征，引发多器官功能衰竭综合征[4]。

2 VILI的防护策略

2.1小潮气量的肺保护性通气策略 急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome，ARDS)Network组织的一个多中心随机对照研究表明，小潮气量(tidal volume，VT)通气策略(6 mL/kg)可将ARDS患者的病死率从38.9%降到31%[5]。然而随着研究深入，并非完全如此。Stewart等[6]试验证明，通过对236例急性肺损伤/ARDS患者进行VT(VT=7 mL/kg)机械通气，并不能显著改善患者的病死率。由于VT通气可造成呼气末肺泡塌陷，而再次给予通气时，扩张与塌陷肺泡的交界处产生的剪切力，造成肺组织的剪切伤。临床工作中，ARDS时机械通气的关键呼吸道平台压的控制，可通过设置潮气量和呼气末正压通气(positive end expiratory pressure,PEEP)的方法来调节。研究表明，一定水平的PEEP既能避免肺泡塌陷，又可重新扩张萎陷的肺泡，因此全麻期间维持低潮气量通气加以适当的PEEP既能保持肺泡开放，又可避免肺泡反复扩张和萎陷[7]。Wolthuis等[8]研究发现，对于先前并未存在肺损伤的患者应用VT联合PEEP的机械通气模式[VT=6 mL/kg，PEEP=10 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)]能够限制肺部炎症。动物实验表明，对正常肺组织适用的VT-PEEP组合模式，将不适用于受伤肺组织，随着肺部损伤的进一步发展，适用的VT-PEEP组合范围趋于变小，而今面临的挑战是，对受伤肺组织进行机械通气时，合适的VT-PEEP组合安全范围尚不能确定[9]。

2.2最佳PEEP的选择 PEEP是呼气末对抗肺泡去复张的压力。PEEP的设置应在肺复张时，使塌陷肺泡开放[10]。肺复张后选择合适的PEEP是维持肺泡开放的关键[11]。最初设定的方法是以吸气相P-V曲线(压力-容积曲线)时低位拐点以上2 cm H2O压力作为最佳PEEP。随后的研究表明，用吸气相的曲线来定义呼气相的参数是不合适的，最佳PEEP选择是受争议的问题[5]。ARDS患者在肺开放时需较高压力，而呼气末防止其塌陷则不需此高压。由此可得，静态P-V曲线呼气相最大拐点才是肺泡复张后再陷萎缩的开始，也许是最佳PEEP之选。研究通过对肺复张后以P-V曲线呼气支最大曲率拐点设置PEEP和以P-V曲线低位拐点设置PEEP对比，表明肺复张后以P-V曲线呼气支最大曲率拐点设置PEEP可以更明显改善肺氧合和呼吸系统顺应性，对血流动力学无严重的不良影响，临床应用较为安全[12]。Marini[13]经研究表明，有效的肺复张可降低坍陷肺泡反复开闭所引起的损伤，但是PEEP对坍陷的肺泡组织较少或用吸气平台压不能完全打开肺泡的情况，则没有明显的应用优势，反之，当存在大量可复张肺泡单位，且吸气平台压很高时，高PEEP的运用能减轻肺的剪切伤。所以，PEEP的使用需考虑多个因素：损伤肺组织的可复张性、潮气呼吸时的吸气平台压、PEEP的水平和肺泡闭合压的关系[14]。实际上，探寻最佳PEEP的过程，也是试图实现有效肺复张的过程，但持续过高的PEEP可能导致VILI的进一步加重，因而，有学者提出用其他肺复张/开放策略来解决这一难点。

2.3肺开放策略 肺开放策略是指通过一个及时的呼吸道高压来使萎缩的肺泡复张，继而利用一个相对高的PEEP来使肺泡维持开放的状态。目前主要使用的方法有：压力控制法、PEEP递增法、叹气法、俯/侧卧位通气法等。其中俯/侧卧位通气法相对是较温和的，通过改变体位，改变了胸腔压力梯度，有助于萎缩肺泡的开放、液体的再分布，从而有效防止水肿和肺不张等，改善肺部病变的不均一性，提高氧合、纠正低氧血症。俯/侧卧位通气能减少机械通气引起的肺损伤[15]。肺的可复张性是肺复张疗效的重要因素之一，除此之外还包括复张的时机、压力、持续的时间、频率及本身病程的早晚，但这些影响因素尚无明确的制订标准。复张后合适的PEEP是维持肺泡开放的关键。临床上，选择合适PEEP也在不断的探索中，对肺复张效果的评价是在达到良好的氧合效果的前提下，避免对肺组织造成进一步的损伤。评价方法包括：X线胸片、CT、动脉血氧指数、胸部电阻抗断层成像技术及超声检查等。这些方法均有一定的局限性，最近提出的超声检查能对通过增加PEEP获得肺复张进行监测，是一种无创、动态、可重复、适用于各种患者且集多种优点于一身的方法，但它对肺气肿患者却无法准确判断[16]。

2.4允许性高碳酸血症策略 传统的通气模式中，认为二氧化碳潴留是呼吸衰竭时危害机体的重要因素，但是最近相关研究指出高碳酸血症能够减轻急性肺损伤肺部炎症，减少肺泡上皮细胞凋亡及改善通气，参与血管收缩、舒张功能调节等作用[17]，并考虑作为一种保护性治疗策略用于急性肺损伤相关性疾病中。允许性高碳酸血症(permissive hypercapnia，PHC)是为了避免传统机械通气所致肺的容积伤，容许一定程度的高碳酸血症及较低的pH值，而未见明显损伤，是一种权衡利弊之后做出的治疗性选择。关于PHC中二氧化碳分压(PaCO2)的范围，没有明确规定。目前认为只要二氧化碳潴留是逐渐发生的，PaCO2的绝对值并不重要，关键是应维持血pH>7.20，PaCO2上升速度<10 mm Hg/h、PaCO2≤10 mm Hg较合适[18]。PHC的产生可通过两条途径：减少每分钟通气量；吸入含二氧化碳混合气体。吸入含二氧化碳混合气体被更好运用，由于吸入含二氧化碳混合气体引起的PHC对急性肺损伤有一定抗炎作用，且不会影响气体交换，而减少每分钟通气量引起的PHC能够减少气体交换、引起肺内气体分布不均匀[19]。但PHC也有不利的一面，如抑制免疫、减少损伤细胞的修复及减少肺水肿液的吸收等。PHC是一种保护性通气策略，但需权衡PHC治疗过程中利与弊，需待进一步研究以避免其不良反应。

2.5生物防治策略 肺的生物学损伤是指由炎性介质、细胞因子及炎性细胞等参与引起的炎性损伤，主要表现为支气管肺泡盥洗液中高水平促炎介质上调以及肺中性粒细胞渗透为特征的炎性反应。VILI早期会出现机械性损伤，随后以细胞因子、炎性细胞介导的生物伤为主。研究表明，机械张力牵拉肺上皮细胞，能显著激活丝裂原激活蛋白激酶和核因子κB这两条通路，促使上皮细胞分泌大量肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素8等多种致炎因子，而抑制其激活能抑制相关致炎因子的表达。生物防治是指希望能够从分子水平上阻断VILI相关细胞对机械力的应激反应，从而阻断相关炎性因子的表达，减轻VILI。以高迁移率族蛋白B1(hish mobility group box1 protein，HMGB1)作一简单介绍。研究发现，HMGB1作为“晚期”炎性介质参与脓毒症和急性肺损伤的发病过程，即脂多糖和炎性因子可促进HMGB1的释放，释放入血的HMGB1则进一步诱生炎性介质和HMGB1自身的释放，引起炎症级联反应[20]。通过对HMGB1启动子转录激活的研究发现，麻醉药丙泊酚可在转录水平通过下调HMGB1启动子的转录活性而影响HMGB1的表达，这为丙泊酚防治机械牵张引起炎性反应的机制提供了新的理论基础[21]。通过对大鼠肺泡巨噬细胞研究表明，大鼠巨噬细胞炎症蛋白2的表达与机械牵张应力呈强度依赖性，c-Jun氨基端激酶对机械牵张诱导的大鼠肺泡巨噬细胞释放白细胞介素6和巨噬细胞炎症蛋白2的表达起重要的调控作用[22]。

3 小 结

VILI是一个多因素参与且相互影响、相互作用的病理过程，发病机制复杂。在机械性肺损伤的同时，最后发展的共同途径是机械力又激活了炎性反应系统，使炎性细胞聚集，细胞因子和炎性介质释放，进一步促进了VILI的发展。因此，阻断机械作用引发的细胞内信号转导途径的激活，从而阻止大量炎性细胞激活以及细胞因子的释放，势必成为今后寻求VILI防治新策略的重要技术手段。在保护性机械通气模式中,VT-PEEP组合安全范围的进一步研究确定，对VILI的防治有一定的意义。

[1] Han B,Lodyga M,Liu M.Ventilator-induced lung injury:role of protein-protein interaction in mechanosensation[J].Proc Am Thorac Soc,2005,2(3):181-187.

[2] Chiumello D,Pristine G,Slutsky AS.Mechanical ventilation affects local and systemic cytokines in an animal model of acute respiratory distress syndrome[J].Am J Respir Crit Care Med,1999,160(1):109-116.

[3] Dos SC,Slutsky AS.The contribution of biophysical lung injury to the development of biotrauma[J].Annu Rev Physiol，2006,68:585-618.

[4] Choi WI,Quinn DA,Park KM,etal.Systemic microvascular leak in an in vivo rat model of ventilator-induced lung injury[J].Am J Respir Crit Care Med，2003,167(12):1627-1632.

[5] No authors listed.Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome.The Acute Respiratory Distress Syndrome Network[J].N Engl J Med，2000,342(18):1301-1308.

[6] Stewart TE,Meade MO,Cook DJ,etal.Evaluation of a ventilation strategy to prevent barotrauma in patients at high risk for acute respiratory distress syndrome.Pressure-and Volume-Limited Ventilation Strategy Group[J].N Engl J Med，1998,338(6):355-361.

[7] Zupancich E,Paparella D,Turani F,etal.Mechanical ventilation affects inflammatory mediators in patients undergoing cardiopulmonary bypass for cardiac surgery:a randomized clinical trial[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2005,130(2):378-383.

[8] Wolthuis EK,Choi G,Dessing MC,etal.Mechanical ventilation with lower tidal volumes and positive end-expiratory pressure prevents pulmonary inflammation in patients without preexisting lung injury[J].Anesthesiology，2008,108(1):46-54.

[9] Seah AS,Grant KA,Aliyeva M,etal.Quantifying the roles of tidal volume and PEEP in the pathogenesis of ventilator-induced lung injury[J].Ann Biomed Eng，2011,39(5):1505-1516.

[10] Kacmarek RM,Villar J.Lung recruitment maneuvers during acute respiratory distress syndrome:is it useful?[J].Minerva Anestesiol，2011,77(1):85-89.

[11] Guerin C.The preventive role of higher PEEP in treating severely hypoxemic ARDS[J].Minerva Anestesiol，2011,77(8):835-845.

[12] 李晓峰，尤伟艳，朱桂云，等.利用压力-容积曲线呼气支最大曲率拐点选择PEEP对ARDS患者氧合及血流动力学的影响[J].中国急救医学，2012,32(7):586-588.

[13] Marini JJ.Lessons learned:the conditional importance of high positive end-expiratory pressure in acute respiratory distress syndrome[J].Crit Care Med，2006,34(5):1540-1542.

[14] Villar J,Kacmarek R M,Perez-Mendez L,etal.A high positive end-expiratory pressure,low tidal volume ventilatory strategy improves outcome in persistent acute respiratory distress syndrome:a randomized,controlled trial[J].Crit Care Med，2006,34(5):1311-1318.

[15] De Prost N,Dreyfuss D.How to prevent ventilator-induced lung injury?[J].Minerva Anestesiol，2012,78(9):1054-1066.

[16] Bouhemad B,Liu ZH,Arbelot C,etal.Ultrasound assessment of antibiotic-induced pulmonary reaeration in ventilator-associated pneumonia[J].Crit Care Med，2010,38(1):84-92.

[17] Chuang IC,Dong HP,Yang RC,etal.Effect of carbon dioxide on pulmonary vascular tone at various pulmonary arterial pressure levels induced by endothelin-1[J].Lung，2010,188(3):199-207.

[18] 徐志礼.允许性高碳酸血症的器官保护及应用策略[J].临床肺科杂志，2011,16(3):432-434.

[19] Sinclair SE,Kregenow DA,Starr I,etal.Therapeutic hypercapnia and ventilation-perfusion matching in acute lung injury:low minute ventilation vs inspired CO2[J].Chest，2006,130(1):85-92.

[20] 刘峰，姚咏明，董宁，等.高迁移率族蛋白B1对小鼠巨噬细胞细胞因子和黏附分子表达的影响[J].中华急诊医学杂志，2008,17(2):119-122.

[21] 丁宁，肖慧，高巨，等.丙泊酚抑制机械牵张诱导的肺泡上皮细胞HMGB1启动子转录激活[J].中国药理学通报，2009,25(9):1215-1218.

[22] 童瑾，尤列·皮尔曼，维克多·科罗索夫.JNK信号通路介导机械牵张引发的肺泡巨噬细胞炎性因子表达[J].中国老年学杂志，2011,31(16):3069-3071.