急性冠状动脉综合征的非血运重建治疗进展

董 硕(综述)，黄 莺，马依彤(审校)

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心，乌鲁木齐 830054)

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)根据心电图ST段是否抬高可分为ST段抬高型ACS和非ST段抬高型ACS，前者多演变为ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)，后者包括不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)和非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)[1]。2012年欧洲心脏病学会推荐对ACS患者进行危险分级及心肌梗死溶栓疗法(TIMI)危险评分，并指出这是制订治疗策略的重要前提[2]。FRISC Ⅱ、ICTUS及RITA-3等临床试验[3]表明对非ST段抬高型ACS患者及早行介入干预、强化药物治疗，可使患者病死率下降约22.2%，提示及时干预是改善ACS患者预后、减少并发症、降低病死率的关键。目前ACS治疗措施主要有药物治疗、介入治疗、冠状动脉旁路移植术等，近年来干细胞移植治疗的研究也大量在临床展开，前景诱人，但其确切效果有待更多研究证实[4]。ACS目前最有效的治疗措施是早期对梗死相关动脉进行有效、充分、持续地再灌注，其方法有药物(溶栓)与机械(介入)两大类。近年来，随着介入技术的发展，经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗越来越多,并逐渐显示其安全性与有效性。然而，即使在发达国家(如美国)也仅有20%的患者能够及时接受急诊直接PCI治疗[5]。因此，溶栓仍为再灌注的重要方式。由于很多ACS患者受入院或诊断较晚、高龄或合并其他疾病等限制，无法施行血运重建治疗，但无论采取何种治疗措施，药物治疗都是基础。该文就ACS患者非血运重建治疗进展综述如下。

1 抗血小板治疗

ACS多因血小板聚集致血栓形成，引起血小板聚集的途径均可致血小板膜糖蛋白(platelet membrane glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受体激活,诱发血小板聚集。抗血小板治疗可有效预防动脉粥样硬化疾病患者发生严重心血管不良事件，是治疗ACS的基石。联用阿司匹林、腺苷二磷酸受体抑制剂和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是最有效的方法，具体用药应根据患者危险程度选择[2]。

1.1环加氧酶1抑制剂 阿司匹林是抗血小板治疗的基础用药，ACS患者入院后除有使用禁忌证外均应给予阿司匹林治疗，应尽早并长期使用[6]。ATT荟萃分析显示[7]，阿司匹林可以将严重心血管事件发生率降低12%，且主要是针对非致死性心肌梗死。美国胸科医师协会抗栓指南对阿司匹林推荐剂量如下：所有无阿司匹林过敏的ACS患者，立即给予负荷量300 mg/d口服，随后每日75～162 mg[8]。在此剂量下，严重出血事件发生率最低，对血小板释放的抑制效应最大，增加剂量并不能使抑制效应增加，反而增加出血风险[9]。

三氟柳是阿司匹林的化学结构类似物，但无胃肠道刺激。研究表明，三氟柳和阿司匹林一样能预防急性心肌梗死或缺血性卒中患者心血管事件的发生，但出血风险低于阿司匹林[10]。因此该药在欧洲广泛使用并成为代替阿司匹林减少不良反应、预防缺血性心脑血管疾病的最佳选择。

1.2腺苷二磷酸受体拮抗剂 代表药物为氯吡格雷，CAPRIE临床试验[11]证实，氯吡格雷组患者每年发生缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡事件的危险度比阿司匹林组低 8.70%，且在安全性方面的组间差异无统计学意义，反映了该药的优势。最近的PLATO研究[12]发现，新药替格瑞洛在每日联合使用阿司匹林的背景下，与氯吡格雷相比，其治疗12个月显著降低复合终点事件风险达16%，获益主要在心血管死亡、心肌梗死这两项指标上，其相对风险分别下降21%和16%，证明替格瑞洛的治疗作用优于氯吡格雷，在安全性方面，两者主要出血发生率相似。另一新药普拉格雷在TRITON-TIMI38临床试验[13]中被证实，对ACS患者药物治疗第40日时普拉格雷组的心血管复合终点风险比氯吡格雷组低19%。因此，在2012年欧洲心脏病学会指南中氯吡格雷的地位有所下降，推荐不能接受替格瑞洛或普拉格雷治疗的患者，使用氯吡格雷。

以上研究均在联合阿司匹林背景下进行。陈罗文[14]也证实，阿司匹林联合氯吡格雷疗效优于阿司匹林单抗治疗。双联抗血小板治疗是药物治疗ACS的基石，能改善患者预后。2012年美国心脏协会AHA/ACCF UA/NSTEMI指南[15]指出，初选药物非手术治疗UA/NSTEMI患者，除阿司匹林和抗凝治疗外，应当在入院后尽早使用氯吡格雷或替格瑞洛，并维持1年。

1.3GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂 代表药物有替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗等。此类药物在ACS患者非PCI术中的疗效，荟萃分析显示：药物治疗组与安慰剂组比较，心肌梗死(myocardial infarction，MI)死亡风险下降9%；肌钙蛋白阳性组获益最大，30 d心肌梗死死亡风险下降15%；亚组间比较差异无统计学意义[16]。刘夏红[17]、代莉等[18]研究发现，在常规二级预防药物基础上，对ACS患者使用替罗非班心绞痛、心肌再梗死、猝死发生率均有所下降，但样本量较小，确切疗效有待于进一步证实。

2 抗凝治疗

2.1肝素与低分子肝素 肝素抗凝血作用通过增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，抑制血小板的黏附聚集。低分子肝素与肝素作用机制基本相似。PCI手术中，肝素是常规用药，对于非手术ACS患者，遇红[19]观察并分析了哈尔滨市836例非ST段抬高型ACS患者结果发现，在常规治疗基础上加用低分子肝素，第7日可显著减少患者心绞痛发生率。荟萃分析表明[20]，低分子肝素预防血栓形成的总效应优于普通肝素，且不引起血小板减少，出血发生率低，无需监测凝血，因而使用方便，故主张用其替代普通肝素。

2.2直接凝血酶抑制剂 以比伐卢定、水蛭素为代表的直接凝血酶抑制剂(direct thrombin inhibitor，DTI)能显著改善心血管疾病患者的预后。目前，在欧美地区比伐卢定已经被推荐取代传统肝素常规用于心血管疾病的抗凝治疗。荟萃分析表明[21]，用DTI治疗ACS第30日时，发生死亡和心肌梗死的概率比肝素减少15%。ACUITY临床研究[22]证明,单用比伐卢定的疗效与传统抗凝药物相当，且在防止缺血事件的同时，能显著降低出血的发生率。水蛭素在抗凝、辅助溶栓和介入治疗中均比肝素好，但出血危险相对增加，其疗效和安全性的关系还没有得到明确，临床应用受到限制。

2.3Ⅹa因子抑制剂 磺达肝癸钠是一种人工合成的Ⅹa选择性抑制剂。在OASIS-5国外多中心临床随机试验[23]中，磺达肝癸钠在短期内降低心血管事件的作用与依诺肝素相似，但其出血并发症减少50%。之后的OASIS-6研究[24]纳入了中国STEMI患者1488例，结果显示，药物组在降低第30日的死亡、再发心肌梗死及大出血发生率与全球结果一致。上述两项研究结果均适用于中国人群，此药在国内广泛应用值得期待。

3 抗缺血治疗

3.1硝酸酯类 该类药物主要通过松弛血管平滑肌而降低心脏前、后负荷，从而减少心脏做功和心肌耗氧；并且还可直接扩张冠状动脉，增加心肌血供，预防和解除冠状动脉痉挛。最常用的药物是硝酸甘油，静脉滴注应从低剂量开始，直至症状控制，使正常血压的患者收缩压降低10 mmHg或高血压患者降低30 mmHg的剂量为有效治疗剂量。必要时可与多巴胺合用，此类药物易产生耐受性，常需要不断增加剂量[25]。

3.2β受体阻滞剂 β受体阻滞剂主要通过抑制肾上腺素能受体，减慢心率，降低心肌收缩力及心肌耗氧，改善心室和血管的重构及功能；抑制交感神经过度激活，减少恶性心律失常的发生。Lopez-Sendon等[26]研究证实，长期使用β受体阻滞剂能使心肌梗死患者的生存率提高20%～25%。早期CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF以及COPERN ICUS等3项大规模随机双盲的临床试验表明[27-29]，ACS伴心力衰竭患者在采用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、利尿剂和地高辛等药物治疗的基础上，加用β受体阻滞剂，总病死率可降低35%。最近的PURE[30]研究显示，β受体阻滞剂在高收入国家中的使用率最高(40.0%)，中国作为中低收入国家，在入选的2407例患者中，该药使用率仅为6.8%。对心脏高选择性的β受体阻滞剂有阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔等，ACS患者无该类药物使用禁忌证时，应将其作为常规治疗，并尽早使用以最大获益。

3.3肾素-血管紧张素系统抑制剂 ACEI通过抑制肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)的激活以及抑制血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)合成，防止心室重构。AngⅡ受体阻滞剂通过阻断AngⅡ，产生与ACEI相似的药理学作用。早期经典HOPE研究[31]表明，雷米普利在高危患者中能减少33%的脑卒中、25%的心肌梗死和33%的新发糖尿病，这一结果在医学界曾引起巨大轰动。CONSENSUS-Ⅱ、GISSI-3、ISIS-4和国内CCS-1研究[32]证实，急性心肌梗死伴心力衰竭患者早期应用ACEI，半年后总病死率可下降约24%。SAVE、AIRE和TRACE试验[33]发现，在入院3日内应用ACEI治疗的ACS患者观察至第31个月时，ACEI治疗组的病死率为23.4%，而安慰剂组为29.1%，其绝对值减少了5.7%。另有研究表明[34]，在ACS治疗和预防方面，ACEI优于AngⅡ受体阻滞剂。因此，对无RAS抑制剂使用禁忌证的ACS患者，应尽早给予ACEI，不能耐受者可用AngⅡ受体阻滞剂替代。

3.4钙离子通道阻滞剂 从理论上讲，急性心肌梗死后应用钙离子通道阻滞剂(calcium channel blocker，CCB)是有益的。CCB可以抑制心肌收缩力、降低心脏后负荷、扩张冠状动脉、保护心肌、抗心律失常、抑制血小板聚集。但对于CCB治疗STEMI的地位目前还不清楚，缺乏大规模的研究加以证实。2012年专家共识[35]指出，长效CCB是最适合东方人的降压药，CCB治疗冠状动脉痉挛引起的UA的临床地位已经被确定，但并非所有ACS患者的适应证已确定，在ACS治疗中的应用尚需更有力的证据。治疗中恰当地选择适应证，合理地选择CCB种类，科学地管理患者的血压、心率和心功能十分重要。

4 调节血脂类药物

4.1他汀类药物 他汀类药物除调节血脂作用外，还可使粥样斑块稳定甚至缩小，抑制炎症反应，从多方面降低心脑血管事件的发生。2011年欧洲心脏病学会指南[36]建议，ACS伴血脂异常患者入院后1～4日积极完善他汀类治疗；2012年欧洲心脏病学会指南[2]建议，不管血脂水平是否异常，ACS患者入院后立即启动他汀类药物治疗，并建议拟行PCI患者早期强化他汀类药物治疗，出院后坚持半年以上常规剂量治疗，反映了该类药物的地位。国外大量研究均证实早期应用他汀治疗对ACS患者有确切的疗效。其中FAST-MI研究[37]证实法国15年间应用他汀类药物的心肌梗死患者死亡风险下降达61%。PURE研究[30]显示，中国冠心病患者二级预防用药中他汀类使用率只有2%，而欧美国家可达56.7%。

4.2非他汀类药物 依折麦布是一种较新的胆固醇吸收抑制剂，主要作为他汀类药物的联合用药。评价其单独使用降脂效能的临床试验不多。一项包括2722例患者的荟萃分析[38]显示，依折麦布10 mg组较安慰剂组平均降低低密度脂蛋白胆固醇19%、总胆固醇14%、三酰甘油8%、平均升高高密度脂蛋白胆固醇3%。SHARP研究[39]结果显示，服用依折麦布10 mg+辛伐他汀20 mg每日1次组的患者较安慰剂组发生主要的动脉粥样硬化事件减少17%，且两者联合治疗与应用大剂量他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇产生的益处相似，其获益程度与低密度脂蛋白胆固醇降低的绝对幅度呈正比。因此,在大剂量使用他汀类药物仍不能达标时，加用依折麦布是当前的最佳选择。

胆固醇酯转移蛋白抑制剂的研究目前仍在临床试验中。在DEFINE[40]研究中，代表药物Anacetrapib可以使正在服用他汀类药物的冠脉疾病患者的低密度脂蛋白胆固醇水平降低36%，并使高密度脂蛋白胆固醇水平升高138%。DEFINE研究Anacetrapib的Ⅲ期临床试验结果[41]公布，第18个月时，Anacetrapib组和安慰剂组受试者血压、血浆电解质及醛固酮水平均无显著差异，心血管不良反应发生率相近，分别为2.0%和2.6%。该药的有效性和安全性都达到了终末指标，将有望成为他汀类药物的附加药物或用于不能耐受他汀类药物的患者以调节血脂。

5 结 语

对ACS患者，建议符合条件者尽快完善冠状动脉造影检查，并根据具体情况选择是否实行PCI治疗。对条件限制不能行冠状动脉造影检查者，则应尽早完善冠心病二级预防药物治疗。ACS患者应在医师指导下，结合自身情况合理用药。药物治疗不仅是减缓症状，更重要的是延缓动脉粥样硬化及防止血栓形成，预防、减少心绞痛发作和心肌梗死发生或猝死。ACS后期治疗中，只有坚持长期药物治疗才能获得最大益处。对已行介入或外科手术治疗患者，仍需要坚持长期的规范药物治疗，以减少冠状动脉支架内血栓形成或冠状动脉粥样硬化进展。

[1] 霍勇.急性冠脉综合征危险分层方法的评价[J].心血管病学进展，2006,27(3):252-256.

[2] Steg PG,James SK,Atar D,etal.ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segmentelevation[J].Eur Heart J,2012,33(20):2569-2619.

[3] Damman P,Wallentin L,Fox KA,etal.Long-term cardiovascular mortality after procedure-related or spontaneous myocardial infarction in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome:a collaborative analysis of individual patient data from the FRISC II,ICTUS,and RITA-3 trials (FIR)[J].Circulation,2012,125(4):568-576.

[4] Przybyt E,Harmsen MC.Mesenchymal stem cells:promising for myocardial regeneration?[J].Curr Stem Cell Res Ther，2013,8(4):270-277.

[5] Cram P,House JA,Messenger JC,etal.Indications for percutaneous coronary interventions performed in US Hospitals:a report from the NCDR[J].Am Heart J,2012,163(2):214-221.

[6] Fihn SD,Gardin JM,Abrams J,etal.2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease[J].Circulation,2012,126(25):e354-e471.

[7] Antithrombotic Trialists′(ATT) Collaboration，Baigent C，Blackwell L，etal．Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular diverse:collaborative nleta-analysis of individual participant data from randomised trials[J]．Lancet,2009,373(9678):1849-1860.

[8] Patrono C,Andreotti F,Arnesen H,etal.Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis[J].Eur Heart J,2011,32(23):2922-2932.

[9] Peters RJ,Mehta SR,Fox KA,etal.Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patientswith acute coronary syndroms:observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent recurrent events (CURE) study[J].Circulation,2003,108(14):1682-1687.

[10] Lansberg MG,O′Donnell MJ,Khatri P,etal.Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest,2012,141(2Suppl):e601S-e636S.

[11] 王蔚.CAPRIE试验：氯吡格雷与阿司匹林对缺血事件高危患者的疗效[J].中国现代神经疾病杂志,2008,8(6):543.

[12] Kohli P,Wallentin L,Reyes E,etal.Reduction in first and recurrent cardiovascular events with ticagrelor compared with clopidogrel in the PLATO Study[J].Circulation,2013,127(6):673-680.

[13] Lynch DR Jr,Dantzler DM Jr,Zhao D,etal.Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2013,368(2):188.

[14] 陈罗文.单抗血小板与双抗血小板治疗对急性冠脉综合症患者预后的影响[J].中国中医药现代远程教育,2010,8(11):222-223.

[15] 急性冠状动脉综合征患者应重视与加强双联抗血小板药物治疗[J].实用心脑肺血管病杂志,2009,17(4):289.

[16] Boersma E,Harrington RA,Moliterno DJ,etal.Platelet glycoprotein-Ⅱb/Ⅲa inhibitors in acute coronary syndromes:a meta-analysis of all major randomised clinical trials[J].Lancet,2002,359(9302):189-198.

[17] 刘夏红.替罗非班对急性冠脉综合征患者的疗效观察[J].中国实用医药,2013,8(2)：119-120.

[18] 代莉,刘友琴,王慧智，等.替罗非班治疗非ST段抬高急性冠脉综合征的安全性和疗效评价[J].中国心血管病研究，2012,10(7)：514-517.

[19] 遇红.低分子肝素联合阿司匹林对非介入治疗急性冠脉综合征临床转归的研究[J].中国预防医学杂志，2009,10(8)：708-709.

[20] Silvain J,Beygui F,Barthélémy O,etal.Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin during percutaneous coronary intervention:systematic review and meta-analysis[J].BMJ,2012,344:e553.

[21] Direct Thrombin Inhibitor Trialists′ Collaborative Group.Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes:principal results of a meta analysis based on individual patients′ data[J].Lancet,2002,359(9303):294-302.

[22] Stone GW,McLaurin BT,Cox DA,etal.Bivalirudin for Patients with Acute Coronary Syndromes[J].N Eng J Med,2006,355(21):2203-2216.

[23] Sculpher MJ,Lozano-Ortega G,Sambrook J,etal.Fondaparinux versus Enoxaparin in non-ST-elevation acute coronary syndromes:short-term cost and long-term cost-effectiveness using data from the Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators (OASIS-5) trial[J].Am Heart J,2009,157(5):845-852.

[24] Van Rees Vellinga TE,Peters RJ,Yusuf S,etal.Efficacy and safety of fondaparinux in patients with ST-segment elevation myocardial infarction across the age spectrum.Results from the Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 6 (OASIS-6) trial[J].Am Heart J,2010,160(6):1049-1055.

[25] 浦晓东.硝酸酯类药物应用现状与规范使用[J].中国社区医师,2011,26(24):12.

[26] Lopez-Sendon J,Swedberg K,McMurray J,etal.Expert consensus document on B-adrenergic receptor blockers[J].Eur Heart J,2004,25(15):1341-1362.

[27] CIBIS-II Investigators and Committees.The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study-II (CIBIS-II):a randomized trial[J].Lancet,1999,353(9146):9-13.

[28] MERIT-HF Study Group.Effect of metoprolol CR /XL in chronic heart failure:Metoprolol CR /XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)[J].Lancet,1999,353(9169):2001-2007.

[29] Packer M,Coats AJ,Fowler MB,etal.Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure[J].N Engl J Med,2001,344(22):1651-1658.

[30] Yusuf S,Islam S,Chow CK,etal.Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income,middle-income,and low-income countries(the PURE Study):a prospective epidemiological survey[J].Lancet,2011,378(9798):1231-1243.

[31] Yusuf S,Sleight P,Pogue J,etal.Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor,ramipril,on cardiovascular events in high-risk patients.The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators[J].N Engl J Med,2000,342(3):145-153.

[32] McAlister FA,Stewart S,Ferrua S,etal.Multidisciplinary strategies for the management of heart failure patients at high risk of admission:a systematic review of randomized trials[J].J Am coll Cardiol,2004,44(4):810-819.

[33] Dickstein K,Cohen-Solal A,Filippatos G,etal.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008:the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM)[J].Eur Heart J,2008,29(19):2388-2442.

[34] Ma C,Cao J,Lu XC,etal.Cardiovascular and cerebrovascular outcomes in elderly hypertensive patients treated with either ARB or ACEI[J].J Geriatr Cardiol,2012,9(3):252-257.

[35] 孙宁玲，吴兆苏，王文,等.二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性稳定性冠心病中应用中国专家共识[J].中国心血管杂志，2012,17(4)：241-244.

[36] Hamm CW,Bassand JP,Agewall S,etal.ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation:The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC)[J].Eur Heart J,2011,32(23):2999-3054.

[37] Hanssen M,Cottin Y,Khalife K,etal.French Registry on Acute ST-elevation and non ST-elevation Myocardial Infarction 2010.FAST-MI 2010[J].Heart,2012,98(9):699-705.

[38] Pandor A，Ara RM，Tumur I,etal．Ezetlmibe monotherapy for cholastenfl lowering in 2722 people：systematic review and meta-analysis of randomized controlled trims[J]．J Intem Med,2009,265(5):568-580．

[39] Bnigent C,Landray MI,Reith C,etal.The effects of lowering LDL eholeoterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease(Study of Hem and Renal Protection)：a randomised placebo-contuSed trial[J]．Lancet，2011,377(9784):2181-2192．

[40] Gotto AM Jr, Moon JE.Safety of inhibition of cholesteryl ester transfer protein with anacetrapib:the DEFINE study[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2012,10(8):955-963.

[41] Lewis CE.Defining the Safety of Anacetrapib,a CETP Inhibitor,in Patients at High Risk for Coronary Heart Disease:the DEFINE study[J].Curr Cardiovasc Risk Rep,2011,5(2):109-112.