狼疮肾炎的药物治疗进展

李海端(综述)，李建华(审校)

(1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000； 2.兰州大学第一医院肾病科，兰州 730000)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种自身免疫性疾病，以血液中出现多种自身抗体并累及多个系统为特征。在亚洲地区SLE发病率为1.93%～6.0%[1]。狼疮肾炎是SLE累及肾脏所引起的一种免疫复合物性肾炎，肾脏受累程度与SLE的预后密切相关,是重要的继发性肾小球疾病。由于狼疮肾炎患者临床表现轻重不一，肾脏活检病理类型多样，各型狼疮肾炎患者治疗方案不同。临床表现轻微者，可暂不予特殊治疗，而重型狼疮肾炎患者则应用足量激素和(或)联合不同免疫抑制剂治疗。但狼疮肾炎常存在复发，且免疫抑制剂亦存在多种不良反应，亟待开发新型免疫抑制剂应对上述挑战。

1 病理分型

据2003年国际肾脏病理协会及肾脏病理学会工作组分类标准，狼疮肾炎的肾脏病理类型可分为以下6种：Ⅰ型轻微病变性；Ⅱ型系膜增生性；Ⅲ型局灶性；Ⅳ型弥漫性节段性和球性；Ⅴ型膜性；Ⅵ型严重硬化性。组织学检查发现，SLE患者约100%存在肾脏病理改变，仅50%～70%的患者伴有肾脏损害的临床表现[2]。肾脏病理改变是狼疮肾炎个体化治疗方案制订的主要依据。有研究发现，无临床肾脏损害的亚临床型狼疮肾炎患者存在肾小球与肾小管的双重损害,呈进行性发展，如无禁忌证，狼疮肾炎患者均应做肾穿刺活检，强调早期诊断和早期治疗[3]。

2 临床分型

2.1轻型 该型可为无明显肾脏损伤，呈单纯性无症状性蛋白尿和血尿，肾脏病理改变大多正常或轻微病变，多可为Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型，24 h尿蛋白<1.0 g，尿沉渣镜检阴性、肾功能与血压均正常、肾活检为轻微系膜病变者，可不予治疗，对仅累及少数肾小球的局灶增生性病变者，临床如无狼疮活动，多予以对症治疗[4-5]。

2.2重型 该型可表现为急进性肾炎、肾病综合征等，如急性进行性少尿，水肿，大量蛋白尿或血尿，低蛋白血症，贫血，肾功能进行性下降，血压升高，代谢性酸中毒及高血钾，病理改变多为弥漫增生性肾小球肾炎并可伴有广泛性新月体形成、纤维素样坏死、血管栓塞、炎性细胞广泛浸润等活动性病变[5]。

3 常规药物治疗

狼疮肾炎分为急性期诱导治疗和缓解期维持治疗。亚洲重症狼疮患者5年生存率为75%～80%，几十年来得利于狼疮肾炎早期诊断，及时、优化的免疫治疗方案，最终仅10%～15%的患者进入终末肾病期[6]。

3.1急性期诱导治疗药物

3.1.1环磷酰胺 其是一种细胞周期非特异性烷化剂，抑制T林巴细胞和B淋巴细胞增殖，抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应，从而降低血清免疫球蛋白水平，减少抗体生成和有丝分裂原介导的免疫球蛋白的产生[7]。自1960年以来环磷酰胺就为狼疮肾炎的标准治疗方案。应用环磷酰胺静脉冲击治疗可减少发展为终末期肾病的风险，环磷酰胺可以很好地发挥免疫抑制作用，尤其是联合足量泼尼松1～2 mg/(kg·d)治疗的基础上[8]。经证实静脉环磷酰胺冲击治疗对亚洲重型狼疮肾炎患者非常有效[9-10]。静脉环磷酰胺冲击治疗联合糖皮质激素现被认为是治疗重型狼疮肾炎的标准方案,但是长期应用大剂量环磷酰胺，毒性反应大，25%的狼疮患者有患带状疱疹风险，26%合并重度感染，52%的女性患者有卵巢功能衰竭风险[8]。

3.1.2硫唑嘌呤 Grootscholten等[11]分别比较了硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)与静脉环磷酰胺冲击治疗对增生性狼疮肾炎的诱导/维持，发现应用AZA者较静脉环磷酰胺冲击治疗感染率及复发率高，应用AZA组慢性病变进展指数高于静脉环磷酰胺冲击治疗组，环磷酰胺较AZA更能延缓肾脏慢性病变进展。

3.1.3霉酚酸酯 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)可选择性抑制淋巴细胞及肾系膜细胞，对其他细胞尤其是肝、骨髓细胞无影响，淋巴细胞代谢越活跃,增生越迅速,MMF抑制作用越强，MMF越能强烈抑制抗体产生,抑制免疫细胞表面分子的合成,抑制细胞毒性T细胞的产生,MMF对亢进的体液免疫及细胞免疫具有很强的调节作用[7]。多项临床研究表明，MMF(2～3 g/d)较环磷酰胺更耐受且安全性更高，狼疮肾炎患者应用MMF诱导治疗6个月后全部及部分缓解效果同环磷酰胺等价，且较应用环磷酰胺组者出现闭经、白细胞减少、疱疹感染及肺炎的概率显著较低，应用MMF诱导治疗可更有效地阻止患者向终末期肾病发展，尤其使增生性狼疮肾炎患者受益，可作为环磷酰胺的替代治疗，且适于考虑保留生育能力的女性患者[12]。但其价格昂贵，经济受限患者无法负担。也有研究表明，FK-506(他克莫司)及MMF联合应用对我国病理类型Ⅳ型和Ⅴ型混合的狼疮肾炎患者缓解率更高，优于环磷酰胺[13]。

3.2缓解期维持治疗药物 狼疮肾炎复发是困扰临床医师的难题，有1/3～1/2的增生性狼疮肾炎患者达到部分或完全缓解后复发[14]。上述药物均可应用于维持期治疗，有多项研究表明，应用环磷酰胺、AZA或MMF联合激素较单用激素更能阻止复发[8,15-16]。尽管研究表明维持治疗应用MMF较静脉环磷酰胺冲击治疗更有效且更安全，但其昂贵的价格限制了其广泛应用[17-18]。

4 新型药物

4.1B细胞耗竭疗法

4.1.1利妥昔单抗 利妥昔单抗为嵌合的抗-CD20单克隆抗体，自2002年开始用于难治型SLE的处方药，作用机制包括细胞毒性作用，补体依赖细胞毒性作用，直接使CD20+细胞凋亡，从而致B细胞耗竭，可以抑制并延缓疾病活动，并可最大限度地减少激素及细胞抑制剂用量[19]。

Merrill等[20]对该药物进行随机对照试验，试验组随机选择轻至重度狼疮但排除狼疮肾炎的患者，应用利妥昔单抗联合MMF，证实其可以有效耗竭B细胞，且相比安慰剂联合足量激素能提高抗双链DNA抗体阳性及低补体狼疮患者的治疗指标。Rovin等[21]对按照国际肾脏病理协会及肾脏病理学会工作组分类重度的Ⅲ型或Ⅳ型狼疮肾炎患者应用利妥昔单抗联合MMF治疗，结果显示，与单用MMF相比联合应用可更加显著地耗竭B细胞，且较安慰剂能显著提高抗双链DNA抗体阳性及低补体狼疮患者的治疗效果，但临床也发现其可导致严重感染及药物不良反应。有少数报道，其可引起进行性多灶性白质脑病[22]。但是,应用利妥昔单抗诱导治疗后MMF维持治疗可以有助于对激素敏感的重度Ⅲ型、Ⅳ型狼疮肾炎患者缓解期撤药[23]。目前一项以应用最小剂量的利妥昔单抗，为期6个月的标准免疫疗法，以达到尿蛋白≥1 g/d的狼疮肾炎患者完全临床缓解为目的的多国家参与、随机、国际、公开、多中心的研究正在开展(www.clinical trials.gov)。类似药物有依帕珠单抗及Ocrelizumab。

4.1.2B细胞因子靶向治疗 Belimumab(anti-BLys)是一种人免疫球蛋白G1λ单克隆抗体，可以阻止B淋巴细胞刺激因子的可溶降解，淋巴细胞刺激因子表达于多种细胞，通过与B细胞成熟抗原、穿膜蛋白活化物、B细胞活化因子受体作用，刺激B细胞的增殖，致患者体内产生过多的自身抗体。2011年3月美国食品药品管理局及欧洲药品管理局批准belimumab作为治疗SLE 50年来的第一种新型药物。现一项为明确belimumab对于成人活动狼疮肾炎的有效性与安全性的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验正在开展(lupus nephritis NCT01639339)[24]。

阿塞西普(穿膜蛋白活化物-Ig融合蛋白)是一种重组融合蛋白，经证明可影响B细胞发育的若干阶段，并可抑制产生自身抗体细胞的存活。有研究证明，阿贝西普联合常规免疫治疗，如穿膜蛋白活化物-Ig 融合蛋白联合环磷酰胺可以显著减少狼疮肾炎小鼠的尿蛋白、自身抗体滴度并可改善病死率[25-26]。

已有研究表明，B细胞的CD40分子与活化T细胞的CD40配体(CD40L)结合可调节B细胞生长分化、克隆，有研究证明CD40L抗体可成功治疗小鼠狼疮肾炎[27-28]。但两项有关人源化CD40单克隆抗体的随机、安慰剂对照试验，一项与安慰剂对比作用无显著差别，另一项因受试者出现血栓风险暂停[29]，因此，该类药物应不会再进行大规模试验。

4.2细胞因子治疗 西法木单抗-白细胞介素6在促炎机制及抗炎机制中均发挥重要作用，参与狼疮肾炎发病机制。外源性的白细胞介素6刺激产生自身抗体并可加速自发性SLE小鼠及BXSB小鼠(一种SLE模型小鼠)狼疮肾炎进展[30-31]。白细胞介素6被证明与SLE肾炎患者疾病活动性及抗双链DNA抗体水平相关[32-33]。塔西单抗可阻断白细胞介素6受体，一项关于此类药物的针对狼疮肾炎IL-6因子的试验目前正处于临床Ⅱ期阶段(NCT01273389)。

4.3干扰素α靶向治疗 基于SLE的鼠类、患者的研究数据表明，干扰素1的作用异常在SLE的发病中起了重要作用，干扰素途径激活与狼疮肾炎活动有关[34]。Rontalizumab(抗干扰素α单抗)是一种中和人干扰素α的人源化IgG1单抗，一项Rontalizumab随机双盲安慰剂对照的Ⅱ期试验结果公布于2012年11月美国大学风湿病学年度科学会会议，在激素应用>10 mg/kg的前提下，Rontalizumab较安慰剂可以显著地控制肾炎活动[35]。同类药物有西法木单抗，为一种全人源化抗干扰素α单克隆抗体干扰素。

4.4补体相关治疗 依库丽单抗是人源型抗C5单克隆抗体。先天C3或C4缺乏有患SLE的倾向，激活的补体系统及活化的补体成分多提示疾病急性加重，尤其是在狼疮肾炎患者中。依库丽单抗是抑制补体成分活化的重组人源型单克隆抗体,其能特异性地键合到人补体蛋白C5，直接作用于补体蛋白C5,阻止其激活为C5a及C5b，最终阻止膜复合物C5b-9形成[35]。抗C5治疗可有效减少狼疮肾炎小鼠的尿蛋白，改善肾组织学形态，改善生存[36]。

Laquinimod(拉喹莫德)-FcγR(IgG Fc受体)的功能障碍是诱发SLE的一个重要因素，FcγRⅡB(抑制性IgG受体)是目前唯一抑制性受体[37]，对于FcγRⅡB基因剔除小鼠模型的研究显示，FcγRⅡB表达缺失的小鼠更易被诱发自身免疫性疾病[38]。Laquinimod是新型口服免疫抑制剂，被应用于多发性硬化，现在关于Laquinimod针对狼疮所致关节损害及狼疮肾炎治疗的Ⅱ期试验正在开展(www.clinicaltrials.gov)[39]。

4.5Syk抑制剂 Syk(脾酪氨酸激酶)被证实在B细胞介导的SLE免疫病理机制中有重要作用，其抑制剂可减轻狼疮肾炎倾向的小鼠皮肤及肾脏损害并可减轻关节炎症。Fostamatinib现应用于自身免疫性关节疾病，对于狼疮肾炎作用尚待进一步研究[40]。

5 结 语

随着对狼疮肾炎发病机制的研究及肾活检的应用，狼疮肾炎的治疗已取得了可观的效果，狼疮肾炎患者生存率较前已显著提高，但是常规药物治疗存在其药物毒性及继发感染等不良反应。现有治疗方案应得到优化，而尽管已有许多以新型药物作为一线治疗药物的临床试验，但许多新型药物仍在开发阶段，其如何在现有治疗药物的前提下发挥最大潜力仍是一个问题。没有一种单一的药物可以应对所有的治疗方案，对狼疮肾炎患者治疗应做到个体化及最优选择。

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