丙型肝炎病毒致癌机制及其防治研究进展

付 囡(综述)，陈茂伟(审校)

(广西医科大学第一附属医院感染性疾病科,南宁 530021)

Abstract:Hepatitis C caused by hepatitis c virus (HCV) is a serious threat to human health,as it can eventually lead to persistent liver tissue damage and cirrhosis,even hepatocellular carcinoma.Interferon can inhibit virus replication of hepatitis C and regulate the immunity,so as to stabilize the disease,delay the onset of cirrhosis,liver failure and liver cancer as well as other complications,and improve the survival rate of patients with liver cancer.Here is to make a review of the prevalence trend of hepatitis C virus,and interferon′s role in the prevention of liver cancer caused by hepatitis c virus.

Keyword:Hepatitis C; Liver cancer; Interferon

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)严重危害着人类的健康，目前全球约有3.5亿人口感染HCV[1],40%～60%的HCV感染者会在感染后转化为慢性感染,干扰素联合利巴韦林方案是治疗慢性丙型病毒性肝炎的标准治疗方案。由于HCV基因组的高度变异及缺乏易患动物模型，目前还没有研发出确切有效的预防HCV感染的疫苗，因此预防HCV感染尚缺乏有效的手段。慢性HCV感染除可导致慢性肝炎和肝硬化外尚可导致肝癌的发生，其中HCV的致癌机制还尚未完全明确。为了解HCV慢性感染在肝细胞癌发生与发展的中的作用及其机制，该文从HCV致癌的流行病学情况及干扰素对HCV所致肝癌预治等方面进行系统总结，旨在为更好地防治HCV相关肝细胞癌提供参考。

1 HCV致癌的相关流行病学资料

据世界卫生组织统计，全球的HCV感染率为3.0%[2]，大多数欧洲国家报告普通人群中HCV的流行率在0.5%～2.0%。1992～1995年全国血清流行病学调查资料显示，我国普通人群HCV抗体阳性率为3.2%[3]，略高于全球平均水平；Zaltron等[4]流行病学研究表明,HCV急性感染后50%～85%的感染者不能完全清除病毒而成为慢性感染者。肝硬化和肝癌是慢性丙型肝炎患者的主要死因，1.0%～3.0%的人在感染30年后发展为肝癌[5]。在西方发达国家感染HCV的患者5～10年后30%～40%的人将发展为肝硬化，10～20年后5%～7%发展为肝癌[6]。

HCV和人类免疫缺陷病毒有着共同的传播途径,血液传播、性传播、母婴传播、静脉药瘾行为是其传播的主要途径，所以艾滋病毒丙型肝炎病毒合并感染频繁,Francisci等[7]进行的回顾性分析，观察404例丙型肝炎患者，其中40%的丙型肝炎患者合并感染艾滋病病毒，90%的合并感染者是吸毒者。在Chlabicz等[8]的研究结果中：丙型肝炎患者合并艾滋病病毒感染的主要是HCV 4型,感染这种基因型年轻人占7%,并且这种基因型主要存在于波兰东部，在北非和中东也非常常见[9]。

HCV感染后可引起急慢性肝炎，由于急性HCV感染隐匿，40%～60%HCV会在感染后转化为慢性感染，并最终导致慢性肝炎、肝硬化及肝细胞癌的发生。乙型肝炎病毒疫苗的研制成功，使乙型病毒性肝炎的发病率大大降低，丙型病毒性感染逐步成为了肝细胞癌的重要因素。肝细胞癌是世界上最常见且恶性程度最高的肿瘤之一，发病率在恶性肿瘤中位居第5位，病死率位居第3位[10]。肝癌的分布存在明显的地区差异，从世界范围看，南北美洲、北欧和大洋洲是发病率较低的地区，其发病率为2.8～6.1/10万[11]。非洲撒哈拉沙漠以及东亚为高发区，我国是肝癌的高发地区之一，其发生率约为30.3/10万[12]。

2 HCV致肝癌的机制

肝癌的发生是一个由多基因共同参与，多步骤、多阶段的病理学演变过程,HCV核心蛋白(亦称C蛋白)在肝癌发生中的作用已引起广泛重视。早期Ray等[13]用HCV-C基因转染裸鼠成纤维细胞，获得稳定表达C蛋白的细胞克隆，这些快速生长的细胞注射裸鼠后，使成纤维细胞在2周内转化为肿瘤细胞。Moriya等[14]进一步研究表明，转入HCV-C蛋白的两种独立品系小鼠早期出现肝脂肪变，进而出现腺瘤，16个月时，这两种小鼠均出现肝肿瘤或肝癌。HCV-C基因转染小鼠出现肿瘤提供了C蛋白直接致癌的依据。张志培等[15]研究42例肝癌组织，通过免疫组织化学方法检测C蛋白与突变p53表达率的区别，结果表明两种蛋白的表达具有相关性，C蛋白与突变p53可相互影响促进细胞增殖、增生、转化和癌的发生及进展。

陈汝福等[16]研究采用过氧化酶-抗过氧化酶法检测36例肝门部胆管癌组织中HCV-C蛋白的表达，结果这36例癌症患者中HCV-C蛋白阳性表达率为61.1%。用原位末端标记技术和链霉亲和素-生物素技术分别检测肝门部胆管癌中的细胞凋亡指数和细胞增殖指数,结果HCV-C蛋白阳性表达组中细胞凋亡指数明显低于HCV-C蛋白阴性表达组,而细胞增殖指数在HCV-C蛋白阳性组中明显高于HCV-C蛋白阴性组，证明HCV-C蛋白可能有助于肝门部胆管癌细胞增殖，降低细胞凋亡的发生率。

在HCV病毒蛋白中C蛋白除了是病毒衣壳的组成成分外，还具有调控基因转录，调节细胞分裂增殖及凋亡，调控胞内信号转导通路、激活原癌基因、影响抑癌基因的表达、干扰脂质代谢及抑制机体免疫反应等功能，从而导致肝癌的发生。

3 HCV相关性肝癌的防治

3.1HCV疫苗对预防HCV感染的现状 由于HCV复制效率低，基因组的高度变异及缺乏易被HCV感染的动物模型，易逃逸机体免疫系统的识别，因此给HCV疫苗研究带来了很大的困难。现在还没有研制成功有效的HCV预防性疫苗。随着对HCV免疫清除机制的逐渐认识，闫涛[17]研究结果表明，诱导交叉反应性中和抗体和细胞免疫应答已成为丙型肝炎疫苗研究的基本方向。目前预防HCV感染的措施主要是加强对血液的筛查和管理，保证血制品的安全，不共用针头和不发生危险的性行为，提高全民认识。

3.2干扰素对HCV相关性肝癌的预防作用 干扰素联合利巴韦林抗HCV治疗可以延缓慢性丙型肝炎患者病情进展，2009年《慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识》[18]给临床医师指明了方向：为使病情稳定、改善患者生存率、延缓肝衰竭和肝癌等并发症的发生，建议在严密观察下给予标准方案的抗病毒治疗。对于肝硬化患者，Child-Pugh评分A级者强烈推荐治疗，Child-Pugh评分B级根据患者病情选择性治疗，对于Child-Pugh评分C级患者不推荐治疗，但经过积极改善肝功能，达到一定程度的改善，可再行抗病毒治疗。

一项研究中将193例丙型肝炎代偿期肝炎肝硬化(Child A级)接受干扰素α治疗作为治疗组，未接受干扰素治疗的92例丙型肝炎作对照组，治疗结束后随访3年时间左右，治疗组与对照组肝癌发生率相比差异有统计学意义，未接受干扰素治疗组并发肝癌的危险性较高。干扰素α治疗持续有效反应的患者与暂时有效的患者之间肝癌发生率差异无统计学意义[19]。对干扰素表现出不同治疗反应的患者的远期预后差异很大，对干扰素治疗无反应病例实质上反映了机体反应性差和预后恶劣，也提示干扰素α可能是通过抑制炎症和肝硬化过程而发挥防止肝癌发生的作用，而并不是直接作用。

多个临床随机对照试验结果表明，干扰素单独或者联合抗病毒药物治疗丙型肝炎患者能够推迟和预防丙型肝炎相关肝硬化和肝癌的发生。接受干扰素治疗的丙型肝炎患者的肝癌发病率显著低于未接受干扰素治疗者，即使是对干扰素治不应答者亦能有效预防肝癌的发生[20]。

3.3干扰素治疗不能手术的HCV肝癌患者预后的影响 干扰素α治疗不能用于手术切除的肝癌报道很多，但多属于Ⅱ期临床研究。在中国开展的一项临床试验结果显示，干扰素α治疗可使不能手术的乙型肝炎病毒所致肝癌患者受益[21]。而欧洲的一项临床试验结果却显示，干扰素α治疗不能手术的丙型肝炎相关肝癌患者不能提高1年和2年的总体生存率[22]。这可能与干扰素能诱导树突状细胞与自然杀伤细胞、增强杀伤性T淋巴细胞对肿瘤抗原的识别作用有关[23]。

3.4干扰素治疗对HCV相关性肝癌患者术后的影响 研究结果表明，大剂量长疗程干扰素治疗可以抑制肝癌生长和复发，其主要作用机制是抑制肿瘤血管生成[24]。肝癌切除术后的复发与细胞免疫功能低下(即淋巴细胞亚群的比例失调和功能异常)有关，因此在肝癌手术切除术后尽早应用免疫调节剂可迅速帮助宿主恢复免疫功能，是减少术后肝癌复发的重要举措。干扰素作为一种细胞因子在肝炎和肿瘤的生物治疗中已得到广泛的认同和应用。

庄丽萍等[25]对干扰素辅助治疗肝细胞癌随机对照试验进行了系统评价和Meta分析，评价手术、消融、动脉栓塞化疗等治疗措施后辅助用干扰素治疗病毒性肝炎相关性肝细胞癌的疗效和安全性。纳入外科手术联合干扰素组442例，单纯外科手术组415例，Meta分析结果显示，根治性治疗后辅助用干扰素治疗能降低肝癌1、3、4年复发率，提高患者2年生存率，且各组间差异均有统计学意义。干扰素辅助治疗病毒性肝炎相关性肝细胞癌能在一定程度上降低其复发率，提高患者生存率。

3.5干扰素+手术治疗对肝癌术后患者复发的影响 干扰素除了可以增强肝癌切除术后患者的细胞免疫功能外，还可以通过抑制HCV病毒的复制，降低HCV导致的肝硬化患者的肝癌发生率，从而有助于降低肝癌患者切除术后的复发率。黎洪浩等[26]研究75例行根治性切除的原发性肝癌患者，在术后第14日和第28日分别给予门静脉化疗和肝动脉化疗栓塞，其中33例在术后第2周给予干扰素治疗1周。72例患者随访3年以上，干扰素联合肝动脉化疗栓塞和门静脉化疗患者的1、2和3年复发率分别为0%、6.2%和15.6%；而仅应用肝动脉化疗栓塞和门静脉化疗患者的1、2和3年复发率分别为5.0%、12.5%和27.5%，两组比较差异有统计学意义，干扰素联合肝动脉化疗栓塞和门静脉化疗能更有效地预防肝癌切除术后的复发。

Shiratori等[27]研究干扰素治疗丙型肝炎致肝癌患者乙醇注射术后的影响。进入研究的患者74例，被随机分为干扰素治疗组49例和对照组25例，入选患者经皮乙醇注射后癌结节完全去除，并于肿瘤去除2～3个月后开始干扰素α治疗。患者肌内注射干扰素α，剂量每次600万U，每周3次共计48周。随访对照组1、3、5、7年生存率分别为96%、84%、48%、23%；干扰素治疗组1、3、5、7年生存率分别为98%、82%、68%、53%。结果显示干扰素治疗组生存率高于对照组。干扰素可抑制HCV复制，提高HCV所致肝癌患者的细胞免疫功能，提高乙醇术后肝癌患者的生存率。

4 结 语

虽然医疗技术和卫生条件正在不断地发展和提高，由于目前还没有研制成功有效的HCV预防性疫苗，人们感染HCV的机会大大增加，HCV致癌已成为肝癌的重要病因，所以预防HCV感染,治疗丙型病毒性肝炎、HCV所致的肝癌的重任刻不容缓。干扰素在丙型肝炎的治疗，肝癌的预防和治疗方面有着显著的作用，干扰素的应用将有十分广阔的前景。干扰素准确的应用尤其在肝硬化患者身上将会明显延缓丙型肝炎向肝癌发生、发展的速度，降低肝癌的发生率，对干扰素应用时机的准确把握还有待于广大临床医师继续探索和提高，全民普及HCV防治知识，将从根本上降低HCV的感染率，减少丙型肝炎发展为肝癌的发生率，提高人们的生活质量。

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