颅内静脉窦血栓形成的血管内介入治疗进展

封 浑(综述)，李吕力(审校)

(广西壮族自治区人民医院神经内科，南宁 530021)

颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是一种少见的脑血管病，约占全部卒中的0.5%[1]。其病因复杂多样，临床表现缺乏特异性，常见首发症状为高颅压(头痛、呕吐及视乳头水肿)，也有患者以瘫痪、感觉障碍、失语或精神行为异常等症状起病[2]。若处理不当，可致死、致残，20世纪中期，病死率高达30%～50%，近年来随着诊疗水平的提高，病死率已降至10%以下[3]。CVST的病理生理基础是血栓造成的血流障碍，故解除梗阻、恢复血流是首要的治疗原则，血管再通越及时，脑组织遭受损伤的机会就越小，对预后越有利。目前，抗凝是CVST的一线治疗方法[4]。抗凝可预防血栓扩大，使大部分患者获益，但无法溶解已形成的血栓，经充分的抗凝后仍有10%的患者预后不良[5]。研究表明，昏迷、颅内出血是不良转归的强预测因子[2]。对于抗凝无效的患者，积极寻找其他有效的治疗方法显得尤为必要。随着神经介入技术的进步，血管内介入治疗已成为CVST的有效治疗手段。

1 血管内介入治疗CVST的病例选择

一般认为，给予充分抗凝治疗，患者仍出现临床恶化时，可考虑介入治疗。对急性CVST患者，静脉淤血反映了侧支循环代偿的不足，易颅内出血、脑水肿，基于该理论，Tsai等[6]研究表明，当病情恶化且CT或磁共振成像等影像学检查发现静脉淤血征象时，需及时行介入治疗以避免更大的损伤。Stam等[5]的研究中，以出现昏迷、精神异常、直窦血栓或大面积占位性损伤(出血、梗死、水肿)等作为介入治疗的指征。Kumar等[7]把该方法用于抗凝无效、神经功能急剧恶化、严重视乳头水肿并可能因此致盲的患者。

2 溶栓药物

2.1尿激酶 1988年Scott等[8]报道1例成功进行静脉窦内溶栓的患者，患者溶栓前出现了昏迷、去大脑强直，往上矢状窦内注入尿激酶后，虽然并发颅内出血，但3 d后患者病情显著好转，4周后随访时仅有轻微的失语及记忆障碍。Wasay等[9]的研究结果表明，尿激酶接触溶栓的预后显著优于全身肝素抗凝，但溶栓组出血的比例更高。尿激酶能直接使纤溶酶原转化为纤溶酶而起溶栓作用，尤其对新鲜血栓效果很好。

2.2重组组织型纤溶酶原激活物 Kim等[10]治疗9例CVST患者，经微导管往静脉窦内注入重组组织型纤溶酶原激活物(recombination tissue-type plasminogen activator，rt-PA)(总量50～300 mg)，所有患者静脉窦再通(时间8～43 h)，临床好转。张爱军等[11]使用rt-PA行静脉窦内溶栓，有效性令人满意。rt-PA能选择性激活血栓中的纤溶酶原，促进血栓溶解，其抗原性小，半衰期短，不易引起纤维降解产物堆积。与尿激酶比较，rt-PA具有起效快、血管再通时间短等优点。

2.3链激酶 是通过激活纤溶酶原起作用。在CVST患者中使用链激酶溶栓的病例报道极少。由于在缺血性卒中的治疗中，链激酶溶栓后早期病死率和颅内出血发生率过高，已不推荐使用[12]。

3 血管内介入治疗CVST的方法

3.1静脉接触溶栓 即直接往血栓内注入溶栓剂。Scott等[8]在患者额骨钻孔将尿激酶注入上矢状窦直接溶栓；经静脉穿刺置入导管溶栓的方法由Barnwell等[13]首先报道，目前在临床上应用最为广泛。先行全脑血管造影，明确静脉窦血栓的部位及范围，再经股静脉或颈内静脉穿刺插入导引导管至颈内静脉颅底水平，然后插入同轴导管至乙状窦，行静脉窦造影了解血栓情况。插入微导管，其头端置于血栓部位，注入溶栓剂。随时手推造影，根据血栓溶解情况，逐步向前推进微导管。如此反复多次，直至静脉窦血流恢复通畅。溶栓剂的给药方式有团注、经导管持续注入等，最常用的是先在介入手术中一次或多次团注给药，若溶栓效果不好，则留置导管，继续注药[14]。Guo等[15]对37例产后重症CVST患者进行静脉接触溶栓，先将微导管插至血栓远端，经微导管注入尿激酶，每日外撤2～3 cm，共5～7 d，结果35例(97%)静脉窦再通，术后完全恢复27例(73%)，轻微残疾7例(19%)，1例重度残疾，2例死亡(1例死于大面积脑出血，另1例在溶栓前即频临死亡)。

接触溶栓的方法，保证了溶栓剂在血栓部位的高浓度，可快速溶解血栓、恢复静脉窦血流，但溶栓相关的出血并发症不容忽视，它可能抵消溶栓剂带来的好处，甚至使患者病情恶化[5]。出血往往与大剂量的溶栓剂有关，溶栓后颅内出血的病死率高达40.1%[15]。所以在选择介入溶栓治疗前，应充分评估风险，围术期需严密监测出凝血功能，避免出血并发症。

3.2机械溶栓 1995年的一项报道中，对12例CVST患者进行微导丝机械溶栓联合尿激酶溶栓，11例静脉窦再通，恢复良好，1例血栓形成时间过长(2个月)的患者治疗失败[17]。Rheolytic溶栓导管在1999年开始被用来治疗CVST[18]。导管的头端逐渐变细，应用Bernoulli原理，中心导管高速喷射的生理盐水在导管末端周围形成负压区，被浸软、冲刷下来的血栓落入该区，再通过另一个管道吸出。但该装置导管管径大、硬度高，特别对于静脉窦迂曲的患者，导管难以到达血栓部位[19]。球囊导管上的球囊可对血栓进行反复挤压，起到溶栓的作用。一项对65例经球囊导管溶栓患者的回顾性研究中，52例(80%)静脉窦完全再通，13例(20%)部分再通，但其中1例因为静脉窦穿孔出现了硬膜下血肿[20]。Penumbra系统[21]、Merci取栓装置[19，22]及Solitaire取栓装置[23-24]在缺血性脑卒中的介入治疗中取得了良好的效果，由于更具有可操控性，容易到达目标位置，近年来被应用于CVST患者并获得成功。

由于颅内静脉窦管径大，血栓体积往往也较大，而单纯药物溶栓耗时较长，相对而言，机械溶栓更加快速[25]。若联合药物溶栓，由于增加了溶栓剂与血栓的接触面积，既能缩短溶栓时间，又能减少溶栓剂的用量，降低出血风险。但机械溶栓可能破坏红细胞导致溶血，甚至诱发急性肾衰竭，碎解的血栓还可以导致肺栓塞[26]。甚至有机械溶栓引起静脉窦穿孔、破裂的报道[20]。机械溶栓的安全性仍不确定，操作者应高度警惕可能的风险，避免操作不当引起的严重并发症。

3.3经动脉溶栓 由于解剖因素及技术上的局限性，导丝导管系统无法到达脑深静脉及皮层静脉，虽然局部药物溶栓及机械溶栓对大静脉窦的再通效果显著，但对脑深静脉及皮质静脉血栓作用有限[27]。而经动脉注入溶栓剂，药物通过血液循环通路流经静脉，可达到溶栓所需的药物浓度。2004年的1项病例报告中，患者双侧大脑内静脉、Ganlen静脉及直窦、下矢状窦血栓形成，经双侧颈内动脉、左侧椎动脉注入rt-PA共45 mg，3 h后闭塞血管再通[28]。Yue等[29]报道的6例联合动静脉溶栓的CVST患者，5例取得了满意疗效，1例死亡。

经动脉溶栓在治疗颅内深静脉及皮质静脉血栓上存在优势，必要时可作为静脉接触溶栓、机械溶栓的有效补充。但需要高度警惕溶栓剂流经受损血管床时可能引发的颅内出血，且当前对该方法的报道极少，可借鉴的经验不多。

3.4狭窄静脉窦的支架植入术 研究表明，对于静脉窦狭窄造成的良性高颅压综合征，支架置入术的治疗效果令人满意[30]。CVST患者若合并肿瘤、外伤等原因导致的颅内静脉窦局限性狭窄，经确认狭窄部位并非新鲜血栓，且狭窄静脉窦两侧的压力差>150 mm H2O，可在球囊扩张成形术后植入支架治疗[31]。由于静脉窦内血流缓慢，且支架置入术中、术后均可能损伤血管壁，容易诱发血栓，术后有必要长期抗凝、抗血小板聚集治疗，并定期监测止、凝血指标，预防血栓形成。

4 问题与展望

血管内介入治疗CVST的方法，直接干预血栓，理论上能迅速实现血流再通，改善临床症状，有着单纯抗凝治疗无法比拟的优势，但毕竟是有创性治疗，潜在的风险比较大。迄今为止，仅有来自小样本病例系列研究及病例报告的证据，不足以证明介入治疗比抗凝更有效，其安全性也备受争议。目前，一项国际性多中心的随机对照研究正在进行中，其主要目的是比较抗凝和介入治疗方法的优劣性[32]。如何改进介入治疗技术，改良手术器材，提高介入治疗的有效性及安全性，是未来重要的研究方向之一。

目前，在介入治疗CVST的适应证、禁忌证、最佳治疗时机、治疗时间窗方面无统一的意见，缺乏比较不同介入方法的随机对照研究，对介入方法的选择、溶栓剂的具体应用也没有确切的标准。前述问题均关系着如何为CVST患者制订最佳风险-获益比的治疗方案，对介入治疗的规范化、标准化意义重大，亟待更深入的探究。

[1] Bousser MG,Ferro JM.Cerebral venous thrombosis:an update[J].Lancet Neurol,2007,6(2):162-170.

[2] Wasay M,Bakshi R,Bobustuc G,etal.Cerebral venous thrombosis:analysis of a multicenter cohort from the United States[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2008,17(2):49-54.

[3] Haghighi AB,Edgell RC,Cruz-Flores S,etal.Mortality of cerebral venous-sinus thrombosis in a large national sample[J].Stroke,2012,43(1):262-264.

[4] 中华医学会神经病学分会脑血管学组卒中诊治指南编写组.中国颅内静脉系统血栓形成诊断和治疗指南[J].中华神经科杂志,2012,45(11):818-823.

[5] Stam J,Majoie CB,van Delden OM,etal.Endovascular thrombectomy and thrombolysis for severe cerebral sinus thrombosis a prospective study[J].Stroke,2008,39(5):1487-1490.

[6] Tsai FY,Kostanian V,Rivera M,etal.Cerebral venous congestion as indication for thrombolytic treatment[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2007,30(4):675-687.

[7] Kumar S,Rajshekher G,Reddy CR,etal.Intrasinus thrombolysis in cerebral venous sinus thrombosis:single-center experience in 19 patients[J].Neurol India,2010,58(2):225-229.

[8] Scott JA,Pascuzzi RM,Hall PV,etal.Treatment of dural sinus thrombosis with local urokinase infusion:case report[J].J Neurosurg,1988,68(2):284-287.

[9] Wasay M,Bakshi R,Kojan S,etal.Nonrandomized comparison of local urokinase thrombolysis versus systemic heparin anticoagulation for superior sagittal sinus thrombosis[J].Stroke,2001,32(10):2310-2317.

[10] Kim SY,Suh JH.Direct endovascular thrombolytic therapy for dural sinus thrombosis:infusion of alteplase[J].AJNR Am J Neuroradiol,1997,18(4):639-645.

[11] 张爱军,胡爱华,岳洪胜,等.rt-PA静脉窦注射结合血管内技术治疗重症颅内静脉窦血栓[J].中华神经外科杂志,2009,25(7):626-629.

[12] Albers GW,Amarenco P,Easton JD,etal.Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy[J].Chest,2004,126(3 Suppl):483S-512S.

[13] Barnwell SL,Higashida RT,Halbach VV,etal.Direct endovascular thrombolytic therapy for dural sinus thrombosis[J].Neurosurgery,1991,28(1):135-142.

[14] Rahman M,Velat GJ,Hoh BL,etal.Direct thrombolysis for cerebral venous sinus thrombosis[J].Neurosurg Focus,2009,27(5):E7.

[15] Guo X,Guan S,Fan Y,etal.Local thrombolysis for severe cerebral venous sinus thrombosis[J].AJNR Am J Neuroradiol,2012,33(6):1187-1190.

[16] Dental F,Squizzato A,Gianni M,etal.Safety of thrombolysis in cerebral venous thrombosis:a systematic review of the literature[J].Thromb Haemost,2010,104(5):1055-1062.

[17] Horowitz M,Purdy P,Unwin H,etal.Treatment of dural sinus thrombosis using selective catheterization and urokinase[J].Ann Neurol,1995,38(1):58-67.

[18] Dowd CF,Malek AM,Phatouros CC,etal.Application of a rheolytic thrombectomy device in the treatment of dural sinus thrombosis:a new technique[J].AJNR Am J Neuroradiol,1999,20(4):568-570.

[19] Newman CB,Pakbaz RS,Nguyen AD,etal.Endovascular treatment of extensive cerebral sinus thrombosis:case report[J].J Neurosurg,2009,110(3):442-445.

[20] Frei D,Huddle D,Bellon R,etal.O-009 Mechanical balloon throm-boembolectomy for the treatment of cerebral venous sinus thrombosis (CVT):a restropsective analysis of safety and efficacy in 65 consecutive patients[J].J Neurointerv Surg,2011,3(Suppl 1):A4-A5.

[21] Choulakian A,Alexander MJ.Mechanical thrombectomy with the penumbra system for treatment of venous sinus thrombosis[J].J Neurointerv Surg,2010,2(2):153-156.

[22] Khan SH,Adeoye O,Abruzzo TA,etal.Intracranial dural sinus thrombosis:novel use of a mechanical thrombectomy catheter and review of management strategies[J].Clin Med Res,2009,7(4):157-165.

[23] Froehler MT.Successful treatment of cerebral venous sinus thrombosis with the Solitiare FR thrombectomy device[J].J neurointerv surg,2013,5(6):e45.

[24] Raychev R,Tateshima S,Rastogi S,etal.Successful treatment of extensive cerebral venous sinus thrombosis using a combined approach with Penumbra aspiration system and Solitaire FR retrieval device[J].BMJ Case Rep,2013.

[25] Bishop FS,Finn MA,Samuelson M,etal.Endovascular balloon angioplasty for treatment of posttraumatic venous sinus thrombosis:case report[J].J Neurosurg,2009,111(1):17-21.

[26] Dashti SR,Hu YC,Yao T,etal.Mechanical thrombectomy as first-line treatment for venous sinus thrombosis:technical considerations and preliminary results using the AngioJet device[J].J Neurointerv Surg,2013,5(1):49-53.

[27] Renowden S.Cerebral venous thrombosis:local thrombolysis[J].J R Soc Med,2000,93(5):241-243.

[28] Liebetrau M,Mayer TE,Bruning R,etal.Intra-arterial thrombolysis of complete deep cerebral venous thrombosis[J].Neurology,2004,63(12):2444-2445.

[29] Yue X,Xi G,Zhou Z,etal.Combined intraarterial and intravenous thrombolysis for severe cerebral venous sinus thrombosis[J].J Thromb Thrombolysis,2010,29(3):361-367.

[30] Kumpe DA,Bennett JL,Seinfeld J,etal.Dural sinus stent placement for idiopathic intracranial hypertension:clinical article[J].J Neurosurg,2012,116(3):538-548.

[31] 李宝民,王君,李生,等.脑静脉窦血栓个性化治疗的临床研究[J].中华医学杂志,2009,89(3):164-166.

[32] Coutinho JM,Ferro JM,Zuurbier SM,etal.Thrombolysis or anticoagulation for cerebral venous thrombosis:rationale and design of the TO-ACT trial[J].Int J Stroke,2013,8(2):135-140.