高敏心肌肌钙蛋白在急性心肌梗死中应用的研究进展

张苗苗，刘怡希(综述)，李为民(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，哈尔滨 150001)

高敏心肌肌钙蛋白(high-sensitivity cardiac troponin，hs-cTn)是近年来研究的热点，已在部分欧洲和亚洲国家使用，目前还未被美国食品药品管理局推荐使用，但很可能在2014年被其认可[1]。我国专家于2012年制订了《高敏心肌肌钙蛋白在急性冠状动脉综合征中的应用中国专家共识》[2]，这是国内有关hs-cTn临床应用的首个专家共识。hs-cTn检测法通过增加标本体积、提高捕获抗体和检测抗体特异性、减少非特异性结合及背景干扰，进一步控制交叉反应，较常规心肌肌钙蛋白检测低限提高了10～100倍[3]，提高了检测灵敏度，且符合分析精确度要求，其分析性能显著提高。目前国内外指南尚未明确hs-cTn定义，“高敏”指检测方法特征，而非心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)分型。Apple[4]建议采用双重判断界值(即积分卡法)定义hs-cTn，即同时满足第99百分位值时离散系数≤10%和至少能检测出50%(>95%是理想状况)表面健康人群的cTn值，并根据表面健康人群cTn检出率进行高敏检测法分类：检出率50%～75%为第一代高敏检测法，76%～95%为第二代高敏检测法，96%～为第三代高敏检测法。

1 hs-cTn参考范围的确立

表面健康人群中高达2%的个体hs-cTnT值超过第99百分位值[5]。hs-cTn检测低限和第99百分位值都较相应常规心肌肌钙蛋白检测值低，两者间存在一个浓度差值区域。将hs-cTn第99百分位值作为急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)临床判断值可进一步提高AMI检出率，是否应重新建立hs-cTn参考范围和诊断界值存在争议。参考人群的选择会极大地影响hs-cTn第99百分位值。很多研究显示hs-cTn在不同年龄、性别和种族人群中的水平分布存在差异。de Lemos等[5]检测3546名有多种族裔背景、年龄为30～65岁参与者的hs-cTnT发现，男性检出率比女性高3倍；黑人检出率较西语裔或白人显著增高；hs-cTnT检出率随年龄增长而增高(40～50岁为14%；60～65岁为57.6%)。很多高敏检测法规定的hs-cTn第99百分位值男性较女性更高，如hs-cTnI Singulex®[4]、Abbott®hs-cTnI[6]和Roche hs-cTnT[7]检测法，但hs-cTnI Beckman®检测男性和女性hs-cTnI第99百分位值并无显著差异[8]。也有研究发现，存在冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)病史的患者其hs-cTnT基线值较无冠心病病史患者更高，诊断AMI时应提高hs-cTn诊断界值[9]。故建立hs-cTn参考范围时，除应规范表面健康人群筛选标准外，还应考虑患者年龄、性别、种族和病史等相关因素。

2 hs-cTn可用于诊断AMI

2009年新英格兰医学杂志同期发表2篇[10-11]评价hs-cTn对AMI早期诊断价值的文献，研究均显示入院时hs-cTn对AMI诊断灵敏度高于常规心肌肌钙蛋白和肌红蛋白。hs-cTn检测法有效解决了目前常规心肌肌钙蛋白检测对AMI早期诊断灵敏度不高和低值灵敏度低、未能达到AMI诊断标准的两个问题，能更多、更早诊断出AMI，可作为AMI早期诊断首选标志物。Aldous等[12]研究表明，症状刚出现时hs-cTnT诊断AMI灵敏度为88.3%，特异度为81.7%，阴性预测值可达96.2%；症状出现2 h后灵敏度为92.2%，特异度为79.7%，阴性预测值为97.3%；症状出现4～6 h后灵敏度可为100%。hs-cTn检测对AMI的阴性预测值非常高，可快速排除诊断，节约医疗成本。

应用hs-cTn过于敏感，降低了AMI诊断门槛，占用更多医疗资源，特异性反而不如常规心肌肌钙蛋白，因而不赞成应用hs-cTn诊断AMI。hs-cTn把AMI的诊断提升到了微观水平，将起始治疗时间窗进一步前移，以最大限度地挽救缺血区濒死心肌，这对AMI早期诊断、治疗具有重要意义，将会引起AMI治疗理念的改变。

hs-cTn检测诊断AMI灵敏度增高而特异度下降，hs-cTn基线值升高不仅存在于AMI，也存在于许多其他疾病，如肾衰竭、心力衰竭、心肌炎、肺栓塞、脓毒症等，并不能提示心肌损伤原因。提高其诊断特异性方法：结合病史、症状体征、其他检查检验结果进行综合判断，与其他cTn升高疾病鉴别诊断；监测hs-cTn动态变化。一般认为，就诊时hs-cTn基线值越高，变化越大，AMI可能性就越大[13]，而慢性病变，如慢性肾衰竭、稳定型冠心病和慢性心力衰竭等hs-cTn值相对稳定。但如何规范hs-cTn动态监测间隔时间和变化幅度，即如何定义δhs-cTn存在争议。White[14]研究采用hs-cTn相对变化量诊断AMI，建议14 ng/L≤hs-cTnT<53 ng/L时，3 h后δhs-cTn≥50%，或hs-cTnT≥53 ng/L，3 h后δhs-cTn≥20%可诊断为AMI。Reichlin等[15]研究发现,hs-cTn绝对变化量较相对变化量诊断AMI准确率更高，与hs-cTn基线水平无关，2 h内δhs-cTn>7 ng/L诊断AMI特异度可达95%。而Mueller等[16]研究显示，hs-cTn绝对变化量并不独立于基线值，仅在诊断hs-cTn高值和低值患者时更有效，基线值稍高于第99百分位值时，hs-cTn相对变化量诊断准确率更高。故定义δhs-cTn应采用绝对变化量还是相对变化量仍未有定论。

使用hs-cTn检测法，由于检测限大幅度降低，当hs-cTn值在参考范围内或适量升高时，生物变异就会凸显。任何在检测限附近微小的分析干扰因素都可能引起最终检测结果的假阳性或假阴性。故在定义δhs-cTn时，需考虑生物变异和分析变异。Wu等[17]采用hs-cTnI Singulex®检测法监测表面健康个体cTnI生物变异，cTnI短期(天日)和长期(天日)变异分别为9.7%和14.1%，与分析变异相似，小于这一人群总变异(40%)。故表面健康人群个体内生物变异小于个体间，连续监测个体cTnI动态变化比单纯以人群为基础的参考区间能更有效评估cTnI水平。但其他hs-cTn检测法检测到的cTn生物变异又是如何？基于表面健康人群的生物变异是否同样适用于患者？仍需更多相关研究证实。

需要强调的是，并非所有AMI患者都能检测到hs-cTn显著变化。约14%的非ST抬高型心肌梗死患者2 h内δhs-cTnT<20%[18]。其原因可能为血管完全闭塞时损伤区域远端的hs-cTn未能迅速到达血液循环；也可能与检测时间有关，如在接近hs-cTn峰值水平或持续升高水平时可能检测不到hs-cTn显著变化。目前大多数研究试图找到敏感性和特异性均高的δhs-cTn，但特异性越高敏感性越低，不同临床医师对其要求不同，急诊室医师需要高敏感性来降低误诊率，而住院医师更需要高特异性以指导治疗，故可针对不同要求定义不同的δhs-cTn。δhs-cTn如何定义仍不明确，可能是方法特异性的，不同检测方法可结合各自的生物变异和分析变异定义其δ值(包括绝对值和相对值)。

3 hs-cTn可用于AMI预后评估和危险分层

在预后评估方面hs-cTn较常规心肌肌钙蛋白更有效[3]。能被hs-cTnT检测法检测出而不能被常规心肌肌钙蛋白T检测法检测出的AMI患者30个月病死率为16.4%，而hs-cTnT检测法诊断的非AMI患者30个月病死率为4.8%[19]。2011年，欧洲心脏病协会指南[20]首次推荐检测hs-cTn对非ST抬高型急性冠状动脉综合征患者进行快速诊断筛查和危险分层。hs-cTn升高者长期全因病死率、心血管病死率为阴性患者的2倍[5，21]。hs-cTn水平与心血管死亡及总死亡密切相关，对急性冠状动脉综合征、心力衰竭、稳定型冠心病患者甚至一般人群的心血管事件发生均具有重要预测价值，有助于早期发现心血管病高危人群，为致死性心血管事件发生提供重要预测信息。无论何种病因，hs-cTn升高总伴随高病死率，hs-cTn也可对其他cTn升高疾病，如肺栓塞、脓毒症、高血压急症、慢性阻塞性肺疾病等进行危险分层，或与N末端前脑钠肽、高敏C反应蛋白共同作为长期心血管事件分层标志物[22]。目前尚未有hs-cTn对急性冠状动脉综合征进行具体分层的相关指南。对hs-cTn升高患者，欧洲心脏病协会对非ST抬高型急性冠状动脉综合征患者管理指南[20]推荐积极治疗。但目前尚无关于hs-cTn低水平患者管理的研究，对于hs-cTn轻度升高而临床无症状患者积极治疗的价值尚未得知。在hs-cTn作为常规临床应用之前，需要大规模研究hs-cTn轻度升高患者。

4 hs-cTnI与hs-cTnT在临床意义上存在差异

常规cTnT和cTnI检测在AMI诊断上作用相似[23]，但最近用高敏检测法研究发现cTnT和cTnI潜在临床意义可能存在差异。Omland等[24]对PEACE试验分析表明，hs-cTnT升高与稳定型冠心病患者心血管死亡和心力衰竭风险增加相关，但与心肌梗死发生无关；而hs-cTnI升高与心血管死亡及心力衰竭、非致命性心肌梗死风险增加均相关[25]。是否存在AMI病史对循环血中hs-cTnI水平影响更大，而肾功能、年龄、性别与hs-cTnT相关性更大[26]。cTnI相对分子质量比cTnT小,其片段更易通过有活性的细胞膜，两者降解机制也存在差异。故影响cTnT和cTnI低水平、长期升高的因素可能不同，其预后诊断意义未知，是否对稳定型冠心病患者hs-cTnI能提供额外预后信息尚待评估。

5 小 结

hs-cTn的出现将cTn在心血管疾病预防与诊疗中的作用提升到了新的高度，甚至带来革命性的变化。其应用范围已超出心血管内科和急诊科范围，如可作为心脏毒性药物监测指标，在药物研发中发挥重要作用。hs-cTn为诊断和预后提供更多信息的同时也对检测结果判读提出更多的挑战，如参考范围及诊断界值的确定、检测方法的标准化、检测结果的合理解释与应用等，均需进一步探讨。

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