门静脉动脉化的基础与临床

赵 耀，王海强(综述)，刘 阳，曹 罡(审校)

(西安交通大学医学院第二附属医院普通外科，西安 710004)

门静脉动脉化(portal vein arterialization,PVA)是指将动脉血引入门静脉，以提高门静脉血供和血氧分压或维持肝脏血供的方法。PVA分为完全性和部分性两种，前者指门静脉血流完全转流，为动脉血所替代；后者指保持门静脉血流存在的同时引入动脉血。PVA的手术方式很多，主要包括血管直接吻合法和动脉-门静脉搭桥法。供血动脉包括腹腔内的几乎所有动脉,受血静脉主要为门静脉及其属支。自PVA提出以来，全世界多家中心进行了PVA的基础研究及手术尝试，并将其应用扩展到肝移植、肝门部肿瘤、急性肝衰竭等多个方面。现就PVA的基础研究及临床进展作一综述。

1 PVA的基础研究

1.1对肝功能及储备功能的影响 肝功能的改善是PVA的初衷，许多学者在动物实验中观察到了PVA后，随着肝脏血供及氧供的增加，肝细胞的代谢、肝功能及肝储备功能有所改善。在对形态学肝脏结构正常的动物进行的实验研究中，有学者发现PVA对正常肝功能无明显影响[1]，且能够有效促进肝部分切除术后肝细胞能量代谢水平及肝储备功能的恢复[2-3]。在对肝硬化动物模型的实验中，研究发现PVA能明显促进肝硬化大鼠肝脏功能及储备功能恢复，有助于预防门腔分流术后肝衰竭[4-5]。

1.2对血流动力学及血管的影响 PVA后，随着门静脉压力上升，入肝血流量增加，门静脉内径也会出现适应性增宽[6]。研究表明该术式可以有效降低门静脉循环压力，减少静脉曲张出血的危险性；同时有效地增加入肝血流量，入肝门静脉压力及血流量随时间推移可在较高水平取得新的平衡[7]。在肝移植方面，有学者报道应用PVA的异位辅助性肝移植在血流动力学方面有良好的耐受[8]。

门静脉管壁在门静脉压力和血流量增加后也会出现适应性组织学改变。研究发现PVA后6个月，门静脉管径和血流量明显增加，门静脉及其肝内分支管壁增厚，内膜胶原和纤维增生[9]，而且通过对PVA血流量的控制，可以避免门静脉血管口径的扩张、管壁增厚和内膜胶原及纤维增生[10]。PVA后肝脏血管铸型标本显示肝窦略变粗，较正常充盈，肝窦无明显变形，仍呈放射状分布于中央静脉的周围。墨汁灌注标本显示肝窦内墨汁灌注规整，略显增宽，颜色均匀并加深。推断此现象是由于压力波动较大的动脉血作用于肝窦所致。故认为部分PVA后在近期内不影响肝脏的微血管结构[11]。

1.3对肝形态学的影响 PVA后门静脉肝营养因子的减少和门静脉压力及血流量的升高都会对肝细胞及肝脏的形态学造成影响。Fernandez等[12]发现PVA 1～2周后除了门静脉口径增宽、肝窦间隙增宽，可见肝小叶间隔增厚，并随时间延长而加剧，但并未发现小叶内肝细胞的异常。Schleimer等[13-14]发现在原位肝移植和辅助肝移植中使用限制流量的PVA,对肝窦、肝窦后血管无明显影响。陈永亮等[11,15]对PVA后6个月肝细胞进行组织学研究，这是目前关于术后肝细胞组织学研究观察时间最长的报道，得出了短期内不会引起肝脏结构明显变化的结论。目前的研究结果大多支持短期内PVA对肝细胞及肝组织学无明显的损害，除非门静脉血流灌注增高过多，但仍缺乏长期观察的报道。

1.4对胆管的影响 外伤、肝门部肿瘤手术等多种原因可能导致肝动脉难以修复，对于胆管细胞而言，动脉血供更为重要。胆管缺血性改变引起的胆管细胞的损伤，可能是术后胆管并发症的重要原因之一。由于肝内胆管周围血管丛与门静脉之间吻合支的存在，通过PVA的方法来改善胆管缺血是可行的。Fernandez等[12]发现PVA后1周即可发现胆管细胞的增生。宋建宁等[16]发现大鼠肝动脉结扎附加PVA较单纯肝动脉结扎门管区炎症反应明显减轻，未见明显胆管细胞退行性改变。Guo等[17]观察到大鼠单纯肝动脉结扎后肝门部胆管出现明显的慢性增生性炎症表现，而部分PVA后可以减轻这一变化，故认为一定流量和含氧量的动脉血对维持大鼠肝门部胆管的生理功能具有重要意义。门静脉的动脉血供对胆管细胞的保护作用有望减少肝动脉结扎带来的胆管并发症。

1.5对肝细胞再生的影响 对于干细胞的再生，PVA是一把双刃剑，PVA后，肝脏血供增多，氧分压增高，这是促进肝细胞再生的因素。而完全PVA由于门静脉血完全转流，不再经过肝细胞，肝细胞缺少了门静脉血中的对肝细胞再生起促进作用的营养因子的供给，对肝细胞再生产生了负面影响。目前完全PVA对肝细胞再生的作用存在争议，大多数学者认为完全性PVA对肝细胞再生是不利的。Schleimer等[18]发现小鼠肝切除术后的完全性PVA后，肝脏质量、小鼠体质量在6周后有显著的下降，肝功能也有明显的下降，细胞凋亡率明显升高，而且这些结果与动脉化后门静脉流量大小是无关的。同时在小鼠辅助性肝移植模型实验中，观察到受体肝的再生和供体肝的萎缩，由于供肝是完全没有门静脉血供的，考虑原肝在与供体肝竞争中获得再生的优势可能与门静脉血供有关[19]。部分性PVA则不存在缺少门静脉血供的问题。此方式仍保留了门静脉血供，同时提高了门静脉血流量及氧分压。其对肝细胞再生的促进作用得到了实验证实[20]。

1.6体外PVA 在急性肝衰竭的治疗中，PVA可以起到积极的作用，但是随着肝功能的好转和肝细胞的再生，PV继续存在对肝脏而言即无必要，反而容易引起相关并发症，传统行血管吻合则可能有必要通过介入或者手术的方法关闭吻合口。针对短期使用PVA，Nardo等[21-22]设计了体外PVA的方法，并进行了对动物急性肝衰竭治疗的研究。制备猪急性肝衰竭模型，将动脉血从髂动脉引出，经过体外设备的监测和血流量控制，再引入门静脉中，观察到动物肝功能好转，肝脏坏死减少，肝脏再生能力增强。病死率明显下降。之后该方法被应用于1例因肝肿瘤行大部肝脏切除术(约80%)的患者，自术后当日至术后1周，每日进行6 h的PVA，成功避免了术后急性肝衰竭的发生[23]。目前该方法仍在进一步探索之中。

2 PVA的临床应用

2.1在肝移植手术中的应用 PVA在肝移植手术中的应用基于以下几点：①在有些病例中，肝动脉血管的吻合和重建困难，PVA作为重建肝动脉血流的必要方法，可以缩短手术时间；②在门静脉广泛血栓形成的病例中，以往认为是肝移植的禁忌，因为无法重建肝脏血供，远端门腔分流或者肠腔分流附加PVA为此类患者提供了重建肝脏血供的可能；③在术前或者移植术后，肝动脉血栓形成往往造成肝脏血供不足，带来不利影响，PVA可以为肝脏提供动脉血供；④在辅助性肝移植中，PVA为辅助肝的血供来源。

门静脉血栓形成是晚期肝脏疾病的常见并发症，也是制约肝移植的一道壁垒。PVA为此类患者带来了福音。Pan等[24]对253例门静脉血栓肝移植病例进行分析，其中有2例因取栓失败而行PVA。Nivatvongs等[25]曾报道为1例广泛静脉血栓的患者进行了PVA肝移植,他们将受体的肝动脉与供肝的门静脉吻合，并将供体肝的肝动脉与受体的腹主动脉相吻合；术后患者逐渐恢复，虽然移植肝脏并无门静脉血供，但1年后肝功能复查正常，患者状况良好。

对肝动脉阻塞的病例同样取得了良好的效果。Housari等[26]报道了1例因急性肝衰竭而行急诊原位肝移植，供肝腹腔干及肝动脉有广泛的动脉硬化而无法重建，因此使用胃十二指肠动脉与门静脉吻合重建肝脏动脉血供，术后短期内患者恢复良好。而术后9个月因胆管炎再次行肝移植，病理检查发现了缺血性胆管炎、胆管狭窄和胆管纤维化，考虑是发生了慢性排斥反应，并不确定是否与PVA有关，Housari等[26]认为PVA在某些极端条件下是肝移植的一种可行选择。Magg等[27]报道了1例因原发性肝癌行原位肝移植术后10 d，出现转氨酶明显升高，急诊剖腹探查发现肝动脉血栓形成并肝2段和4段出现缺血性损伤，Fogarty导管取栓失败而行PVA补救，重建肝脏动脉血供，术后16个月患者状况良好。说明在术后肝动脉血栓形成补救治疗中PVA也是有效的。

辅助性肝移植以其手术简单易行、并发症少、更容易去除而应用于急性肝衰竭的治疗中。Lange等[28]报道了为急性肝衰竭患者实施辅助性肝移植PVA，移植肝能够获得良好的功能，为宿主肝成功再生赢得了时间，取得了良好的效果。证明了辅助性肝移植PVA在治疗急性肝衰竭上的优势。

2.2在肝门部肿瘤手术中的应用 肝门部肿瘤往往侵犯肝动脉，一部分肝门部肿瘤的手术需要切除肝动脉并行血管重建，以达到根治性切除的目的，而在有些病例中血管重建难度大则导致无法根治性切除肿瘤。为解决肝门部血管切除后动脉重建的问题，学者们提出了部分PVA的方法，将难以重建的肝动脉直接吻合在门静脉，或将肝动脉阻断，另选其他动脉血管行动脉-门静脉端侧吻合术。Kondo等[29]对10例肝门部肿瘤切除术无法血管重建的患者行PVA，术后4～5周行血管造影发现有3例患者的动静脉吻合口已经闭塞，对其余患者均行介入栓塞术关闭吻合口。认为该方法是安全有效的。Chen等[30]对4例肝门部胆管癌行扩大左半肝及尾状叶切除术附加部分PVA术，动静脉吻合口直径限制为约2 mm，术后CTA证实动静脉吻合口通畅，随访1年未发现PVA相关并发症，无门静脉高压出现。Qiu等[31]和Young等[32]使用胃十二指肠动脉与门静脉吻合重建肝脏动脉血管，观察到了相似的疗效。在PVA用于肝门部胆管癌扩大切除术重建肝脏动脉血供的临床报道中，并未发现出现明显动脉化相关并发症，目前大多数学者认为该方法是安全有效的。但不少临床观察发现吻合口自行闭塞的现象，是否该现象降低了PVA的并发症的发生率还不得而知，术后是否有必要通过介入的方法关闭吻合口及关闭的时机仍在进一步研究中。

2.3在门静脉高压症治疗中的应用 PVA最早应用于门静脉高压症分流术后，以提高肝脏血供及氧供，保护肝细胞，减少分流术后肝性脑病等并发症。20世纪70～80年代，多家中心在这方面进行了临床研究。Matzander等[33]对82例PVA手术后进行随访，发现术后同位素在肝内的蓄积增加较前均匀。细胞形态学检查也证实病变较前改善。术后患者一般情况可有好转,极少见脑病发生，Matzander等[33]认为当肝脏原发病尚不十分严重时,PVA可以使肝脏功能得到保持。Gigot等[34]采用前瞻性随机对照实验对64例分流术患者进行研究，并进行了长期随访观察，结果发现PVA后可提高高危患者的存活率，未增加围术期病死率，但更易出现腹水，并不能降低术后肝性脑病的发生率。

然而，分流术附加PVA治疗门静脉高压症毕竟无法逆转肝硬化，只能作为暂时缓解门静脉高压症的方法，随着内科治疗门静脉高压症及肝移植的发展，该术式较内科治疗创伤大，且由于该手术对肝门部血管的游离和吻合增大了将来行肝移植术的难度，自20世纪90年代以来PVA治疗门静脉高压症已经逐渐退出历史舞台。目前关于此方法的确切疗效、手术时机、具体手术方法及术后并发症等多方面仍未达成共识，有待进一步研究。

2.4在急性肝衰竭非移植治疗中的应用 各种原因导致的急性肝衰竭是临床上常见的急危重症，预后差，病死率高。急诊肝移植是治疗急性肝衰竭的有效方法之一，但受肝源及经济因素的影响，无法普及使用。因此，基于PVA可以改善肝细胞代谢、促进肝细胞再生的基础研究，有学者提出用PVA作为治疗急性肝衰竭的方法。目前临床上已经开始了该方面的尝试，并已经观察到了一定的疗效。Tsivian等[35]对1992～2006年间文献报道的11例PVA治疗急性肝衰竭的病例进行了回顾性分析，不同中心对患者采用了不同的手术方式，结果其中8例存活，3例死亡，Tsivian等[35]认为该方法较肝移植简单易行，有可能成为治疗急性肝衰竭的新方法。Nardo等[36-37]在药物及肝切除术造成大鼠急性肝衰竭模型上使用该方法观察到良好的效果，动物的生存率得到了明显的提高；并应用于临床，得到了一定积极疗效，Nardo等[38]对PVA治疗急性肝衰竭较为推崇。但目前该方法使用的临床资料较少，有待更多的病例验证其疗效。

3 自发性PVA

有学者在临床中观察到自发性动脉与门静脉及其属支出现异常通道的情况。Vivarellia等[39]报道1例乙型肝炎肝硬化原位肝移植术后7个月，因肝动脉血栓形成再次手术，术中发现肠系膜上动脉与肠系膜上静脉形成自发性交通支，该患者术后1年肝功能未见异常。关于自发性PVA的报道及相关研究相对较少，其发病率、发生机制、对肝脏的影响以及是否需要手术处理关闭动静脉瘘等问题目前尚不十分清楚，有待进一步研究。

4 结 语

PVA自出现以来，在动物实验中有了长足的发展，在肝脏及门静脉高压症外科中有了广泛的应用，展示出诱人的前景。但目前基础研究较薄弱，不能满足临床发展需要，PVA的适应证和禁忌证仍未达到共识，临床应用不多，缺乏大样本长时间观察的临床资料，另外还有许多问题亟待解决：如PVA后对肝脏影响的机制、动脉化血流量的控制、动静脉吻合口的大小以及部分PVA术后吻合口关闭的必要性及时机等。

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