儿童过敏性紫癜性肾炎的治疗进展

2014-03-08张奕星综述审校

医学综述 2014年8期

张奕星(综述),袁斌(审校)

(1.南京中医药大学第一临床医学院，南京 210029； 2.南京中医药大学附属医院儿科，南京 210029)

过敏性紫癜(henoch-Schönlein purpura,HSP)是儿童最常见的小血管炎，发生率每年为10～20/10万[1]，以皮肤紫斑为主要临床特征，可累及其他脏器而伴腹痛、便血、关节痛、血尿及蛋白尿，其中有20%～80%的HSP可累及肾脏，即紫癜性肾炎(henoch-Schönlein purpura nephritis,HSPN)[2]。肾损害是HSP临床特征之一，有学者认为紫癜患者肾损害在HSP病程中是不可避免的，在其他症状出现后3个月内均会出现肾炎相关表现[3]。因此，HSP长期预后可能取决于肾损害的严重程度[4]。目前HSPN的病因仍不清楚，最有效的治疗手段尚未明确，一般认为对于轻度HSPN患者不需特殊治疗，但对血尿、蛋白尿较严重的患者要采用积极的治疗措施，现将近年来对本病治疗进展综述如下。

1 西医治疗

1.1糖皮质激素 HSPN患者是否应该早期应用糖皮质激素一直是HSPN治疗上争论的话题，对其疗效的评价也褒贬不一。Ronkainen等[5]认为，泼尼松可促进轻度HSPN恢复，但不能预防其发展，也不能缩短病程和防止复发。同样有学者认为没有证据表明单独使用激素对治疗重度肾炎患者有效[6]。国内多数学者也不主张轻度肾损害时即用皮质激素，病理显示弥漫性系膜增生性肾炎伴局灶或弥漫性细胞新月体形成，或呈膜增生性肾炎者，主张皮质激素治疗[7]。常用药是泼尼松1～2 mg/(kg·d)，疗程3个月，必要时可适当延长。糖皮质激素治疗HSPN的机制主要是直接或间接减少免疫球蛋白的合成，从而降低免疫反应，减轻肾脏负荷，此外可使IgA产生减少或阻止IgA沉积肾小球系膜和毛细血管壁，缓解炎症[2]。

1.2免疫抑制剂常用的制剂有霉酚酸酯及环磷酰胺。霉酚酸酯是激素治疗重症HSPN效果不佳时的基本药物，在综合治疗基础上加用霉酚酸酯能有效控制急性血管炎性病变，缩短病程，改善预后[8-9]。霉酚酸酯可抑制淋巴细胞和血管内皮细胞增生及黏附因子表达，抑制血管生成，另外还能降解纤维母细胞活性，使胶原合成减少，从而抑制脏器损害[10]，一般口服15～30 mg/(kg·d)，治疗时间至少6个月，可持续1～2年。近年来，环磷酰胺静脉冲击广泛应用于重症HSPN单用激素疗效不佳时[11]，用法为8～12 mg/(kg·d)静脉滴注，1个疗程为2 d，每隔2周重复应用，连续4～5个疗程后改为3个月1次。Zaffanello等[12]的系统评价和赵丹等[13]的Meta分析均显示环磷酰胺能有效治疗HSPN。

1.3血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 HSPN进入慢性期，病理上常出现肾小球硬化，近年来认识到，肾内的肾素-血管紧张素-醛固酮系统的异常激活参与此过程，同时可促进系膜细胞增殖和细胞外基质增生而加速肾脏疾病的进展[14]。血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对减轻尿蛋白，控制血压及保护肾功能有益，能延缓慢性进展过程。其机制是血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂减少了肾脏细胞外基质的蓄积、拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化[15]。常用的制剂：福辛普利5 mg(患儿体质量<30 kg时)或10 mg(患儿体质量>30 kg时)每日1次口服或氯沙坦25～50 mg/d。

1.4血小板抑制剂、血管扩张剂及抗凝剂有学者指出HSP虽无明显的血小板数量变化，但呈现血小板活化亢进，故治疗本病加用血小板抑制剂与血管扩张剂是必要的[16]。可选用双嘧达莫3～5 mg/(kg·d)，分次口服；阿司匹林3～5 mg/(kg·d)，或25～50 mg/d，每日1次。一方面可减轻血管炎本身及激素引起的血管痉挛，另一方面抑制血小板聚集。HSPN患者血液流变学研究提示全血黏度、血浆黏度等指数增高，肾脏损害时变化更明显，血黏度增加有利于免疫复合物的沉积，而激素的应用又加重了高凝状态，故近年来抗凝疗法受到重视。常用药有尿激酶、肝素、双嘧达莫(潘生丁)等，如那屈肝素钙皮下注射0.3～0.4 mL，每日1～2次，持续7～10 d。研究也表明，抗凝治疗不仅对HSPN有辅助治疗作用，而且还有预防HSPN发生的作用[17]。

1.5抗氧化剂近年来有资料表明，自由基反应所致过氧化损伤也参与了HSP的病理过程，抗氧化剂通过清除超氧化自由基从而阻止肾小球的氧化病理过程，减轻肾小球损伤。常用制剂为维生素E、维生素C等，6周为1个疗程[18]。

1.6其他治疗

1.6.1免疫球蛋白 Floccari等[19]发现，静脉输注免疫球蛋白可明显减轻蛋白尿和炎症症状、改善肾功能，对常规治疗无效的肾炎疗效尤佳。其机制主要是抑制抗中性粒细胞胞质抗体的结合力，抑制T淋巴细胞的功能，干涉细胞因子和阻断受体。丙种球蛋白的使用方法为400 mg/kg，连用5 d。

1.6.2血浆置换少数严重的HSPN患者可采用血浆置换治疗，但这种方法没有得到系统研究[6]。Wright等[20]对32例血管炎患儿进行血浆置换，证明短期效果明显；日本学者对6例急性HSPN患儿在药物治疗基础上给予血浆置换，临床效果显著[21]。甚至有研究表明患有重症HSPN、IgA肾病的患儿只应用血浆置换疗法也能得到很好的恢复[6]。其机制主要是血浆置换去除了血浆中的补体和炎性因子，并降低血浆中免疫复合物的浓度，阻止其沉积于肾小球系膜及毛细血管壁，从而改善肾功能。

1.6.3光量子血疗法光量子血疗法是一种较新的治疗方法，适用于难治性HSPN，其机制可能为血液充氧后输入人体迅速改变人体缺氧状态，快速修复肾功能，同时调节体内自由基平衡，使肾脏滤过功能恢复。方法：将采集自体或异体血在光量子机中充氧，于30 min内输给患儿，5岁以下50 mL/次，5岁以上为100 mL/次，4～6次为1疗程[22]。

1.6.4间歇白细胞去除法间歇白细胞去除法能清除部分致敏淋巴细胞，从而建立新的免疫平衡，改善机体高凝体态，从而抑制炎性反应，改善肾功能，对激素治疗效果不明显的HSPN有较好疗效[23]，方法为用一次性白细胞分离器抽取自体血，行自体血滤过白细胞后回输，每周1～2次，每次100～200 mL(5 mL/kg)，病情稳定后改为1～2个月1次，治疗同时逐渐减少激素用量至小剂量维持。

1.6.5扁桃体切除术 HSPN 患儿扁桃体分泌IgA显著增多，机制是HSPN患儿体液免疫功能上调,B淋巴细胞呈多克隆活化,血清免疫复合物可测得IgA,90%以上HSPN患儿肾小球和皮肤毛细血管壁IgA免疫荧光阳性[24]。切除扁桃体能减少咽部感染，避免对其他药物疗效的影响，减少病情复发，但此疗法还需要临床验证。

1.6.6透析和肾移植对已发生终未期肾衰竭患儿可采用腹膜透析或血液透析及肾移植治疗，但移植肾仍有可能复发。肾衰竭的患儿,通过定期血液透析,可以把患者体内的部分毒物予以清除,从而达到治疗的目的。而作为器官移植外科手术中最为成熟的肾移植术,是公认的治疗各种原因引起的肾衰竭的最有效的方法。

2 中医治疗

中医学无“过敏性紫癜性肾炎”的病名，HSPN归属中医学血证之紫癜、尿血范畴，多因感受六淫之邪、嗜食鱼虾腥腻发物或感触异气而发，邪气入里化热，灼伤血络，血热妄行，血溢脉外，现于肌表则发为紫癜；若热邪结于下焦，灼伤肾与膀胱血络则发为尿血[25]。中医以辩证分型为基础，一般有明显外感或接触致敏物史多为风热；起病较急，皮肤紫斑色鲜红、有大量镜下或肉眼血尿患儿，多属血热；皮疹色暗红，血尿持续少量存在，舌暗红或有瘀点瘀斑，多为瘀血；病程缠绵或病情反复发作，持续有血尿、蛋白尿，伴有倦怠乏力，多为正虚。在辩证论治原则指导下，中医治疗儿童HSPN临床疗效明显[26-28]，但中医辩证分型缺乏统一标准，治疗上也以临床经验及专方专治居多，各家学说虽然纷杂，却基本着眼于风、热、瘀、虚，以疏风抗过敏、清热凉血、活血化瘀为主。

葛玉莲[29]将HSPN分为急性期与迁延期分期论治：急性期泻实为主，迁延期立足于治本。邵莉等[30]提出“早期清热解毒、凉血祛风，中期解毒化瘀、凉血，后期养阴活血、滋肾清利”的治疗三部曲，并倡导活血化瘀、脱敏、调节敏感体质等应贯穿紫癜肾炎治疗的始终。丁樱从瘀论治HSPN，将活血化瘀作为治疗的基本手段，取得良好的临床成效[31]。王子威等[32]研究证明了凉血止血药物治疗HSPN有效，同时发现活血化瘀药物对HSPN有较好预防及治疗效果。

随着中医理论研究的深入和中医科学的不断发展，各种中成药如雷公藤制剂等已经广泛用于治疗包括HSPN在内的原发性和继发性肾炎，疗效明确。李成彦[33]报道口服雷公藤片2个月治疗HSPN总有效率达到100%。王俊宏等[34]实验证实雷公藤多苷加辨证中药可影响小儿HSPN凝血机制，其改善D-二聚体、凝血酶原时间、血浆纤维蛋白原水平优于肾上腺皮质激素+肝素+双嘧达莫(潘生丁)。孔飞等[35]应用丹芍颗粒Ⅱ号(组成：水牛角、生地黄、赤芍、丹参、鸡血藤、小蓟、蝉蜕、甘草等)和雷公藤治疗HSPN 30例，并与泼尼松和雷公藤治疗作对照，治疗2个月后，治疗组完全缓解率显著高于对照组。陈望善等[36]以火把花根片治疗儿童HSPN综合征和肾病综合征临床疗效良好。

3 中西医结合治疗

丁樱认为若小儿HSPN病程较长，以蛋白尿为主，应予泼尼松及雷公藤多苷或环磷酰胺冲击，同时辨证服用汤药[37]。杜治宏等[38]在中医辨证基础上联用泼尼松，治疗组疗效显著优于对照组(单纯中药治疗)。刘玉清等[39]对114例小儿HSP(血尿伴蛋白尿型)患儿肾组织活体检查结果与中医证型的关系进行研究，试图从肾脏病理的微环境角度探讨小儿HSPN病理分级与中医辨证分型的关系，结果显示中医辨证分型中血热夹瘀型最多,构成比为0.6140，病理分级以Ⅲ级病变为最多,构成比为0.5614,这是对中西医结合辨治的一种新的尝试。咸伟等[40]在予抗血小板聚集、抗组胺、激素、支持等常规内科治疗基础上根据中医辨证分型对HSPN进行辨证论治，结果显示治疗后 3 个月，中西医结合组和西药组总有效率分别为84.31%和70.59%，治疗后1年，两组的显效患者中复发率分别为10.00%和23.08%，故认为西医联合中医辨证分型治疗儿童HSPN近期疗效显著，且可获得满意的远期疗效。中医辨证结合西医肾脏病理分型研究为中西医结合治疗小儿HSPN开辟了新的思路。

4 结语

HSPN作为儿童时期最常见的继发性肾脏疾病，西医治疗方法多样，有一定疗效但并不不稳定，中医药治疗HSPN取得了一定成绩，如配合西药综合治疗，不仅能降低西药的不良反应，而且在提高临床疗效方面有较大优势。近年来各医家临床报道也显示，中医药制剂及中西医结合在治疗小儿HSPN方面取得明显疗效，但临床研究中仍存在问题，一方面中医缺乏对HSPN辨证分型标准和统一客观的临床疗效评价体系，治疗上也以临床经验居多。另一方面本病治疗近期疗效明显,但远期疗效未能有及时回访。中西医结合治疗虽然还处于疗效观察阶段，但为HSPN的治疗提供了可行有效的临床思路，值得进一步验证推广。

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