年轻子宫内膜癌患者保守治疗新进展

陈 岑(综述)，王红静(审校)

(四川大学华西第二医院妇产科，成都 610041)

子宫内膜癌为女性常见的生殖道三大恶性肿瘤之一，占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%,一般发生于绝经后妇女。年轻妇女子宫内膜癌(<40岁)占子宫内膜癌的2%～14%[1]，多为Ⅰ型子宫内膜癌(雌激素敏感型)。对于长期月经紊乱、稀发排卵或不排卵、多囊卵巢综合征等内源性雌激素增多、外源性雌激素替代治疗及有子宫内膜癌家族史的患者，应该早期重视。年轻患者保留卵巢功能是否增加了肿瘤复发风险,临床治疗常用药物易产生复发和耐药现象，是当前治疗面临的主要问题。及早发现耐药产生并寻找新的药物治疗方式，对年轻患者至关重要。以下就保守治疗最新进展进行探讨。

1 保留生育功能

根据美国国立综合癌症网络指南(2012年版)，子宫内膜癌的标准治疗方式为全子宫切除、双侧附件切除伴淋巴清扫。双附件切除可避免卵巢转移带来的潜在性危害，且减少雌激素的产生。但是，子宫及双附件切除会导致永久性失去生育功能，随之而来的雌激素缺乏还会导致一系列更年期症状，如心血管疾病及骨质疏松等[2-4]。年轻子宫内膜癌患者通常希望保留生育功能，因此保守治疗具有重要意义[1]。

1.1保留卵巢功能 保留单侧或双侧卵巢功能为未来生育提供了可能，同时也避免了雌激素消退引起的一系列症状，但是一些潜在危险性仍不可避免，如卵巢转移、原发性卵巢肿瘤、激素刺激下残留内膜癌病灶的生长等[5-6]。国际肿瘤协会的一项Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEER)研究明确显示,早期子宫内膜癌患者，保留卵巢对于肿瘤特异性生存率及总体生存率均无影响。该研究共纳入3269例45岁以下临床Ⅰ期子宫内膜癌患者，其中402例保留卵巢功能，保留卵巢与不保留卵巢患者比较，国际妇产科联盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics,FIGO)ⅠA期(1988年)患者5年生存率均为98%(253/258，1505/1536),FIGOⅠC期患者5年生存率分别为86%(10/12)、89%(117/131)，表明患有早期子宫内膜癌的年轻妇女保留卵巢功能不会增加肿瘤相关病死率[7]。但是，国内一项回顾性调查研究显示，宫颈、子宫浆膜层及输卵管浸润均可作为临床Ⅰ期子宫内膜癌卵巢转移的独立危险因素[8]。因此，年轻子宫内膜癌患者保留卵巢功能需满足如下标准：①年龄<45岁,②2009FIGOⅠ期子宫内膜癌，③病理分级为1、2级，④子宫内膜腺癌，⑤无宫外转移，⑥其他情况根据风险-受益比个体化选择[9]。

1.2保留子宫及卵巢功能 代孕在某些国家存在伦理学上的问题，同时保留子宫及卵巢对于有生育要求的患者才显得更为合理，但增加了肿瘤残留风险、肿瘤复发风险及肿瘤相关发病率和病死率。保留子宫及卵巢的年轻患者需严格满足以下标准：①年龄<40岁;②有强烈生育愿望；③有生育需要；④有生育能力；⑤肿瘤消失后能很快受孕；⑥子宫内膜腺癌；⑦病理分级1级及以下；⑧2009FIGOⅠA期子宫内膜癌；⑨依从性良好；⑩无使用相关激素禁忌证[9]。

2 药物治疗

保留生育功能的年轻内膜癌患者，激素治疗前应充分评估:孕激素治疗的最佳对象为雌激素水平较高患者，而某些错配修复基因、抑癌基因缺失引起的子宫内膜癌，孕激素治疗效果不佳[10]。因此，除了满足保留生育功能的要求，激素治疗取得较好效果还应该满足如下条件：孕激素受体(progesterone recepter，PR)、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因、DNA错配修复基因MLH1(human mutL homolog 1)、磷酸化蛋白激酶B阳性表达[11]。Gunderson等[12]将2004～2011年MEDLINE上有关保留生育功能的子宫内膜非典型增生及早期子宫内膜癌激素治疗相关文章进行Meta分析，结果显示，49%的患者使用醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA),25%使用甲地孕酮，19%使用左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel intrauterine system,LNG-IUS)，子宫内膜癌完全缓解率为48.2%，初次反应后复发率为35.4%，成功受孕率为34.8%。由此可见，保留生育功能的年轻患者，激素治疗易产生耐药及复发，寻找新的药物治疗方式至关重要。

2.1LNG-IUS的联合治疗 LNG-IUS置入宫内后将定量微量释放左炔诺酮，药物直接作用于宫腔，使进入血液的量最小，全身不良反应极低。目前，LNG-IUS单独应用于治疗子宫内膜癌还较为少见，对于有子宫内膜非典型增生及子宫内膜癌高危因素的患者有一定预防作用[13]。Pashov等[14]的研究显示，育龄期妇女使用促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa)联合LNG-IUS治疗子宫内膜非典型增生及ⅠA期分化较好子宫内膜癌的疗效较好，GnRHa会短暂导致垂体促性腺激素分泌增加，随之而来的抑制作用会使卵巢雌激素分泌水平极大降低。研究中将11例ⅠA期分化良好的年轻子宫内膜癌患者给予GnRHa联合LNG-IUS治疗，每隔4周肌内注射3.75 mg GnRHa,共9次，在第3次注射GnRHa后，宫内安置LNG-IUS，至少12个月。若患者有生育需求，可行取环并且在宫腔镜下取材活检以决定能否妊娠。观察期内[(44.39±6.47)个月]所有患者均为痊愈，3例患者自然受孕且分娩，产后8周对其行宫腔诊刮，病检正常后重新安置LNG-IUS，以防内膜癌的复发。Kim等[15]采用MPA联合LNG-IUS治疗早期内膜癌的研究显示，5例早期分化较好的年轻患者每日口服500 mg MPA且宫内置入LNG-IUS，每3个月行诊断性刮宫，其中4例患者完全治愈，平均1年的随访期内未见复发。以上研究显示了LNG-IUS在联合治疗中的良好应用前景。

2.2地诺孕素 地诺孕素作为第四代孕激素，长期用于子宫内膜异位症的激素治疗。最近，其高效的肿瘤抑制效应引起了人们的关注，尤其对于MPA耐药细胞，地诺孕素同样表现出抑制效应[16]。Katsuki等[17]分别用雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性、PR阴性的HEC-88nu内膜癌细胞及ER、PR阳性的Ishikawa内膜癌细胞诱导小鼠产生皮下肿瘤，给予地诺孕素0.01～1.0 mg/(kg·d)及MPA 100 mg/(kg·d)口服治疗，结果：HEC-88nu细胞只在地诺孕素作用下产生抑制效应，Ishikawa细胞在两种激素作用下均产生抑制效应。由此得出，地诺孕素对于PR阴性HEC-88nu细胞有抑制其增殖作用。此外，Shimizu等[18]的研究证实，地诺孕素会导致细胞周期蛋白D1、E1mRNA水平下调，从而抑制子宫内膜上皮细胞细胞周期。Shimizu等[19]的另一研究证实，前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)在细胞增殖、凋亡、转移、渗透及血管形成的稳态维持中起着重要中介作用，PGE2合酶包括环加氧酶2及膜结合型前列腺素E合成酶1，其形成受核因子κB控制，地诺孕素会抑制PGE2合酶mRNA、蛋白的表达及核因子κB活性，常在用药24 h后显效。Nakamura等[20]还证实了地诺孕素有抑制血管形成的作用，其具体机制尚不清楚。综合以上研究，地诺孕素显示了高效的肿瘤细胞抑制效应，具有良好的应用前景。

2.3表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 PR特别是孕激素受体B(progesterone receptor isotype B，PR-B)对孕激素发挥作用有着重要意义，孕激素对内膜癌细胞生长及浸润的抑制作用主要通过PR-B实现[21]。国内近期的一项研究显示，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)表达于60% PR-B(+)子宫内膜癌细胞，表达于90.5% PR-B(-)子宫内膜癌细胞，高表达的EGFR会降低PR-B(+)Ishikawa细胞对孕激素的敏感性及PR-B数量，同时激活促分裂原活化蛋白激酶信号途径从而抑制细胞凋亡，EGFR酪氨酸激酶抑制剂AG1478能有效抑制过量表达EGFR的内膜癌细胞增殖[22]。另一项研究发现，EGFR过量表达会导致内膜癌细胞对激素的耐药性，EGFR酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙能抑制小鼠肿瘤模型中高表达EGFR的内膜癌细胞增殖，同时逆转其对孕激素的耐药性[23]。由此可见，EGFR酪氨酸激酶抑制剂在耐药性内膜癌的治疗中具有良好应用前景，但仍需更多实验以证明。

2.4类固醇硫酸酯酶抑制剂 类固醇硫酸酯酶(steroid sulfatase，STS)负责合成雌激素性质的类固醇激素，抑制STS合成或许能成为治疗子宫内膜癌的一个新药物作用靶点。Foster等[24]研究了两类强效STS抑制剂STX64与STX213，在小鼠肿瘤模型内观察其对子宫内膜癌细胞生长的抑制作用：口服STX64与STX213 1 mg/kg，每日1次，分别抑制了48%及67%肿瘤细胞生长，增加STX64剂量至10 mg/kg，每日1次，肿瘤细胞抑制率增至59%；在以上治疗组中，肝脏及肿瘤STS活性均完全抑制，血浆雌二醇浓度显著降低。此研究首次证实，STS抑制剂可显著抑制裸鼠中子宫内膜癌细胞的生长。其作用机制及临床可行性还需进一步研究。

2.5GnRHA GnRHA竞争性结合垂体GnRH受体，迅速抑制卵泡刺激素及黄体生成素分泌[25]，广泛用于激素相关性肿瘤的治疗。Engel等[26]的研究证实,Ishikawa内膜癌细胞表达GnRH受体，GnRHA AEZS-115对细胞生长的抑制效应具有时间、剂量依赖性。将AEZS-115与肽类GnRHA西曲瑞克联合应用，AEZS-115的抗肿瘤效应并未因GnRH受体占用而抑制。以上研究显示了AEZS-115在内膜癌治疗中的良好应用前景，其作用机制还需进一步研究。

3 随 访

保守治疗的子宫内膜癌患者必须定期复查：①每3个月复查阴道B超，子宫内膜厚度不能超过5 mm;②每3～6个月行子宫内膜取样及宫颈涂片，及早发现宫颈病变;③每半年到1年复查磁共振成像或腹腔镜;④尽快妊娠，若近期无妊娠计划，则必须继续治疗;⑤随访期出现无效应答的患者，寻找其他治疗方式[27-30]。大剂量使用孕激素对纤溶酶原激活剂有抑制作用，可导致脑梗死、心肌梗死、肺栓塞的发生。因此，要求每个月复查凝血功能，出现凝血异常应停止激素使用[16]。

4 小 结

面对子宫内膜癌年轻化的发病趋势，保留生育功能成为了越来越多年轻患者的需求，保留卵巢是否增加肿瘤复发风险目前尚无定论，因此对于保留卵巢功能的患者需严密筛查。同时，寻找新的保守治疗方式不仅为患者生育提供了可能，而且避免了耐药及复发的问题，能有效提高患者的生存率及妊娠率，但其临床疗效及安全性尚需进一步探讨。保守治疗的患者还应做到密切随访，及早发现导致肿瘤复发的危险因素及相关病变，这对改善患者生存质量及提高患者生存率极为重要。

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