丁基苯酞对血管性痴呆的认知功能的影响

廖艳彪(综述)，彭立辉，卢 明(审校)

(湖南师范大学第二附属医院暨解放军第163医院神经外科，长沙410003)

血管性痴呆是由各种脑血管疾病所导致的一种认知功能损害综合征。血管性痴呆发病率高，是导致65岁以上老年人痴呆的第二大原因。随着我国社会人口结构的老龄化，血管性痴呆的发病率和患病人数不断上升［1］。由于血管性痴呆发病机制并不完全明确，临床缺乏有效的治疗手段。早期临床干预，改善血管性痴呆患者的认知功能可以有效减轻家庭和社会带来的负担。丁基苯酞(butylphthalide)是我国脑血管病治疗领域第一个拥有自主知识产权的国家一类新药，其化学名称是C12H14O2，分子质量为190.24。它是国家自然科学基金重大项目成果绿色植物性药品，具有出色的安全单一体结构，同时具有多种药理作用和神经保护作用［2］。近年来，丁基苯酞广泛应用于血管性痴呆的治疗，并取得了较好疗效。该文就丁基苯酞对血管性痴呆的认知功能的影响进行综述。

1 认知功能检测工具

1.1 动物Morris水迷宫检测 这是英国心理学家Morris于20世纪80年代初设计并应用于脑学习记忆机制研究的一种实验手段，广泛应用于动物的学习与记忆功能的检测［3］。较为常用的是Morris水迷宫，测试内容主要包括定位航行实验和空间探索实验两部分。

1.2 常用神经心理学检测 ①简易精神状态量表:也称简易精神状态检查表(mini-mental state examination，MMSE)是标准化智力状态检查工具之一，可作为认知障碍检查方法。MMSE包括时间与地点定向、语言(复述、命名、理解指令)计算、即时记忆与延迟记忆。②长谷川痴呆量表:我国常用的为修订的长谷川痴呆量表，其增加了即时回忆和延迟回忆等内容，增加了记忆功能的比重，侧重于痴呆的早期筛查，其敏感性高于MMSE，主要用于痴呆的诊断及鉴别诊断。③蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA):主要包括视空间执行能力、命名、记忆、注意、语言流畅、抽象思维、延迟记忆、定向力等多个方面的认知评估。④临床痴呆评定表(clinical dementia rating，CDR):主要包括记忆力、定向力、判断力和解决问题的能力、社会事物、家庭社会、业余爱好和个人照管等评定项目。

2 丁基苯酞的应用

2.1 动物实验研究 在以前的研究中，丁基苯酞在慢性缺氧大鼠中可以提高ATP活性，减少氧化损伤，具有很好的神经保护作用［4］，同时具有抗血栓和抗血小板形成的作用［5］。在低灌注慢性缺氧的大鼠实验中，丁基苯酞可以显著提高学习与记忆功能，其作用机制可能与抑制氧化反应、增加乙酰胆碱合成有关［6］。有学者通过建立小鼠血管痴呆模型，进行跳台实验、水迷宫实验检测血管痴呆小鼠存在学习和记忆能力功能。HE染色观察显示发现，海马锥体细胞受损，同时发现丁基苯酞可以通过抑制核因子κB、细胞间黏附分子1的表达，抑制血管痴呆的炎性反应，进而改善血管痴呆的症状［7］。有实验发现，丁基苯酞不仅可以提高大鼠在Morris迷宫中的空间探索能力和学习能力，还可以减少在慢性脑缺血情况下星形胶质细胞标志物表达率，说明丁基苯酞对慢性脑缺血诱导的海马损伤有保护作用［8］。在大鼠大脑低灌注实验中，也证实丁基苯酞可以提高在Morris水迷宫中的表现水平，并提出丁基苯酞改善认知功能机制与大鼠皮质及海马Aβ1-42含量降低可能有关［9］。也有研究表明，丁苯酞对血管性痴呆大鼠的学习记忆障碍能够起到改善作用。其机制可能是通过降低诱导型一氧化氮合酶和p38丝裂原活化蛋白激酶的表达，阻断海马细胞凋亡［10］。另有研究表明，丁基苯酞可以显著改善慢性脑缺血大鼠的学习和记忆能力。这可能与β淀粉样蛋白40、基质金属蛋白酶2的表达增加有关［11］。另有研究发现，丁基苯酞有促进血管生成的作用，可能与生长因子表达增加和血管内皮生长因子以及受体、碱性成纤维细胞生长因子增多有关，并在动物实验中证明了丁基苯酞可以改善Morris水迷宫空间探索能力［12］。同时另一项研究也发现，丁基苯酞有促血管新生作用，可能与细胞外信号调节激酶1/2和磷脂酰肌醇3-激酶/内皮型一氧化氮合酶信号通路有关［13］。

2.2 丁基苯酞的临床应用 吴娟等［14］对31例服用丁基苯酞(0.2 g、每日3次)的血管性痴呆患者在4、8、12周时间进行MMSE、CDR和日常生活能力量表(Actmty of Daily Living，ADL)测量，并测定肌酐、尿素氮、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶的水平变化，发现丁苯酞与对照组比较可显著改善血管性患者的认知功能，且安全性良好。同时有研究表明，在常规血管性治疗基础上加入丁基苯酞发现丁基苯酞可以改善血管性痴呆患者的认知功能［15］。在对60例急性脑梗死患者治疗前与治疗后8周进行了美国国立卫生研究院卒中量表、改良Rankin量表、MMSE和事件相关诱发电位检查后，同样证明丁基苯酞有助于改善急性脑梗死患者的认知功能［16］。也有学者采用MMSE、ADL和CDR在治疗前与治疗后8周进行评估，同时测定治疗前后血清超氧化物歧化酶活性、丙二醛水平，发现丁苯酞可改善血管性痴呆患者的症状并指出其作用机制可能与其抗氧化损伤有关［17］。在与尼莫地平对照研究中，通过MMSE、ADL和CDR等量表，监测肝功能和肾功能，血、尿、便常规，并记录药物不良反应。证实丁基苯酞对血管性痴呆的治疗可以有效地提高血管性痴呆患者的生活能力，改善痴呆症状，效果优于尼莫地平，无肝、肾功能等不良反应，且随着用药时间的延长效果更加明显［18］。刘斌等［19］在丁基苯酞与维生素E组各20例血管性痴呆患者研究中，通过4周丁基苯酞治疗后能够显著改善血管性痴呆患者的记忆、认知和生活能力。在丁基苯酞和胞磷胆碱注射液的研究中，对两组96例血管性痴呆患者治疗前与治疗后21 d进行MMSE和长谷川痴呆量表评分，同时测定与记忆有关的乙酰胆碱酯酶的活性，发现丁基苯酞组在治疗21 d后MMSE和长谷川痴呆量表显著提高，并指出丁基苯酞治疗血管性痴呆的机制可能与胆碱能神经系统功能增强有关［20］。同样，在丁基苯酞联合艾地苯醌用药的42例血管性痴呆患者与艾地苯醌单独用药的42例血管性痴呆患者的研究中，结果发现丁基苯酞无肝、肾功能损害药物不良反应，治疗后12周与治疗前对比，联合用药组明显能够改善血管性痴呆患者认知功能和生活自理能力［21］。李爱静等［22］对120例血管性痴呆患者采用MMSE和ADL评价临床疗效，并监测药物不良反应，发现丁苯酞软胶囊联合奥拉西坦注射液治疗血管性痴呆有效、安全，能显著改善患者的认知功能，提高患者的生活质量。丁苯酞软胶囊联合多奈哌齐的研究中，在治疗前与治疗后90 d后应用MMSE和ADL评定疗效，发现丁苯酞软胶囊联合多奈哌齐治疗60例轻中度血管性痴呆可明显改善患者智能障碍和生活能力，安全性好，优于60例单用多奈哌齐组患者［23］。

3 小结

无论是动物实验还是临床应用都能肯定丁基苯酞对于血管性痴呆患者具有保护作用，可以显著改善脑缺血所导致的认知能力损害，其中涉及多种作用机制。但认知功能不仅仅包括记忆还包括感觉、知觉、想象、思维和语言等，因此丁基苯酞对血管性痴呆认知功能改善作用有待进一步深入研究。丁基苯酞在上述文献报道中暂未发现重大药物不良反应，药物安全可靠，治疗血管性痴呆认知功能改善具有较好的临床应用前景。

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