急性创伤性凝血病发病机制的研究进展

任小强(综述)，陆士奇，肖接承(审校)

(苏州大学附属第一医院急诊科，江苏苏州215006)

急性创伤性凝血病(acute traumatic coagulopathy，ATC)是指严重创伤后出现的凝血功能紊乱，该病发展迅速，在创伤后不久，液体复苏前就已存在凝血异常，是一个内生性的凝血障碍[1-2]。大出血是创伤死亡的主要原因，伴有凝血障碍的患者其多器官功能障碍发生率高，在重症加强护理病房或住院时间长，与正常者相比，死亡率将增加4倍[5]。虽然损伤控制复苏策略的运用，但大出血仍然是患者创伤后24 h内死亡的主要机制。有效地控制出血，恢复循环的稳定成为早期治疗创伤的关键。目前对ATC发病机制的认识仍然不清楚，将对有效复苏策略的选择产生影响。多种假设已经去解释如何以及为什么会出现止血的损坏，然而现在的证据不足。现对ATC的病理生理学的理解做如下综述。

创伤性凝血病被认为是一个多种因素共同作用的结果。严重的组织损伤和系统的灌注不足是ATC发展的先决条件。Frith等[3]的一项大样本回顾性队列研究发现，并不是单一的因素与ATC有关，组织损伤和休克的程度共同引起临床相关的凝血病。另一项对接受大量血液输注的战伤患者的回顾性研究发现，爆炸伤组与枪伤组相比，虽然有相同的格拉斯哥昏迷评分、创伤严重度评分、年龄、血红蛋白、死亡率，但爆炸组入院时国际标准化比率显著升高，有更高的碱缺失，有较大的凝血障碍发生率，对比碱缺失＜－6 mmol/L的患者，爆炸组仍有较大的国际标准化比率[4]。

对ATC的传统认识只是简单地认为是促凝血因子的消耗、稀释和功能异常。然而，现在认为是促凝系统，抗凝系统，血小板，纤溶系统及内皮系统动态平衡的紊乱。

1 促凝系统

损伤控制复苏策略提倡早期输注血浆，补充凝血因子，可以有效改善ATC患者的预后。但凝血因子在早期凝血障碍中的作用仍不清楚，没有足够的证据证明凝血因子被大量消耗。Rizoli等[6]一项对110例严重创伤患者入院时血液中凝血因子(Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ)分析发现，22例患者存在至少一个凝血因子的缺乏(凝血因子活性＜30%)，这些患者中都有Ⅴ因子活性的明显偏低。另一项关于严重创伤后组织灌注不足与凝血因子(Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ)活性的分析发现，灌注不足的程度与凝血因子缺乏相关联，Ⅴ因子表现出一个明显的减少[7]。推断单独的Ⅴ因子严重缺乏是由于活化的蛋白C的裂解所致。尽管急性创伤早期有凝血的异常，凝血因子(Ⅴ因子除外)的减少并不足以影响正常的凝血(凝血因子活性＞30%)。可见Ⅴ因子的缺乏可能是ATC病理生理机制的一部分。

在创伤性休克的动物模型中已经证明存在纤维蛋白原的急性减少[8]。Johansson等[9]一项80例的前瞻性观察研究发现，入院时有凝血障碍组与正常组相比有显著低的纤维蛋白原浓度(1.53 g/L vs 2.54 g/L)(P ＜0.01)。最近，一项 517例的创伤研究表明，入院时低纤维蛋白原是24 h和28 d病死率的独立预测因子，然而低纤维蛋白原对创伤后凝血障碍的影响仍然是有争论的，其水平＞1 g/L并不需要替代治疗。损伤复苏中虽然提供了高比率的血浆和血小板，患者表现出较好的预后，但纤维蛋白原未能恢复到正常水平[10]。入院时纤维蛋白原没有下降到需要替代的水平，患者接受纤维蛋白原替代治疗表现出很好的结局，表明纤维蛋白原在ATC中的重要作用。

2 抗凝系统

目前人们认为创伤后蛋白C路径的激活产生抗凝和纤溶亢进是ATC的主要机制，现在大部分研究支持这种观点。在人和动物研究中，严重的损伤伴有休克与早期蛋白C的消耗、血浆中血栓调节蛋白的增加和较低的Ⅴ因子活性相关联[1，11]。Cohen等[12]的一项前瞻性观察研究表明了蛋白C和ATC的关系，在严重创伤和休克的患者中有蛋白C的显著增加同时伴有蛋白C的降低，Ⅴ因子及Ⅷ因子的减少，组织型纤溶酶原激活剂和D-二聚体的增加，这项研究很好地证明了在急性创伤性凝血障碍中有蛋白C路径的激活。在一项小鼠模型中，用单克隆抗体阻断蛋白C的抗凝域，可以改善凝血障碍[11]。蛋白C作为一个功能性的抗凝剂，影响止血过程。

最近人们对创伤后凝血障碍有了新的观点，一项对创伤患者入院时血液通过血栓弹力图的普通检测和肝素酶检测对比发现，5.2%的患者存在全身肝素化，并且有较高的创伤严重度评分，较大的输血需求，升高的国际标准化比率，较高的多配体蛋白聚糖1和蛋白C的消耗[13]。创伤后血管内皮细胞表面多糖蛋白复合物的降解，释放一些类肝素物质，产生抗凝效应。虽然小样本研究说明这种观点，需要大样本研究证实，但这为ATC的发病机制提供了新的认识。

3 纤溶系统

虽然大量的研究证明创伤后纤溶的生物标志物大量升高，但纤溶的诊断工具仍然有限。在一项前瞻性研究中，Tauber等[14]用旋转式血栓弹力计分析334例入院的严重创伤患者，发现23例有纤溶亢进，14例患者被认为是爆发性的纤溶亢进，血凝块在60 min内完全溶解，其他9例则凝块强度减少16%～35%，纤溶亢进患者病死率为85.7%，而低纤溶组为11.1%。纤溶亢进患者有较高的创伤严重度评分，低格拉斯哥昏迷评分，低的收缩压，明显的碱缺失。一项用血栓弹力图诊断纤溶的前瞻性研究中，满足其诊断纤溶亢进标准的有13例，逐步逻辑回归模型分析发现，纤溶亢进是24 h病死率的强预测因子，纤溶亢进患者有较大的输血需求(76.9%vs 8.7%)(校正的 OR=19.1;95%CI 3.6～101.3;P ＜0.01)，较高的早期病死率(69.2%vs 1.9%)(校正的 OR=55.8;95%CI 7.2～432.3;P ＜0.01)和院内病死率(92.3%vs 9.5%)(校正的 OR=55.5;95%CI 4.8～649.7;P=0.001)[15]。早期输注纤溶抑制物氨甲环酸可以改善患者预后，纤溶作用是ATC的关键组成部分。Schöchl等[16]的报道总结了创伤后纤溶的存在，然而创伤后纤溶亢进的准确机制仍然不清楚。创伤后纤溶亢进并不等同于弥漫性血管内凝血的纤溶表型，病理研究给予了足够的证明[17]。休克、内皮损伤、循环儿茶酚胺等可能潜在地激活纤溶。创伤患者中存在纤溶酶原激活剂抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的下降，组织型纤溶酶原激活剂的升高。蛋白C可消耗PAI-1，也表明蛋白C路径在ATC中的作用。

4 血小板

血小板作为止血成分的参与者，在创伤早期的研究较少，但已经发现创伤后血小板计数降低与患者的预后相关联。Brown等[18]报道的389例患者的研究中，对入院时的创伤严重度评分、格拉斯哥昏迷评分、碱缺失进行控制，发现血小板计数每升高50×109L-1，24 h病死率下降12%。然而，现在研究显示，创伤早期血小板计数下降并未达到显著影响凝血的水平;但损伤复苏已经证明了高比例的血小板输注可改善患者预后[19]。可以推断创伤早期存在血小板功能紊乱。在一项前瞻性研究中，创伤早期血小板计数在正常范围内，但已存在血小板功能的异常，与患者病死率相关联[20]。一项采用多重电极集合度检测法对血小板集合度测验的研究表明，死亡和幸存者中血小板聚集参数有显著性差异[21]。Wohlauer等[22]采用血栓弹力图血小板图对比创伤患者和健康志愿者血小板功能发现，创伤患者中血小板对二磷酸腺苷和花生四烯酸的刺激的反应性下降，两组的血小板反应性之间有显著性差异。这些研究为创伤后血小板功能紊乱提供了依据，但临床意义仍不清楚，需要更进一步的研究证明血小板对ATC的作用。

5 内皮细胞损伤

据估算，作为遍布全身的循环系统，成人血管内皮细胞的表面积可达到近6000 m2，远超过体腔和体表面积总和，如此巨大的内皮系统必定会对凝血障碍产生积极作用。现在研究认为，创伤和休克损伤内皮细胞，使内皮表达血栓调节蛋白增加，结合凝血酶形成复合物，加快蛋白C的激活，蛋白C可裂解Ⅴ因子和Ⅷ因子，影响凝血功能;蛋白C也可消耗PAI-1，损伤的内皮细胞大量释放组织型纤溶酶原激活剂，导致纤溶亢进，进一步产生凝血障碍[12，16]。最近研究发现，蛋白C路径并不是ATC的唯一机制，内皮细胞表面的多糖蛋白复合物，是一种带负电荷的抗黏着剂和抗凝剂，保护血管内皮细胞，维持血管的屏障功能;创伤后，系统的灌注不足导致内皮细胞表面多糖蛋白复合物降解，产生类肝素物质，影响凝血功能[13]。

内皮的损伤是多因素的，严重的创伤激活系统的炎性反应，参与内皮细胞损伤[23]。神经激素与内皮细胞损伤、凝血障碍相关联。创伤后肾上腺素的大量释放引起内皮损伤，肾上腺素的增加与活化部分凝血酶时间的延长，可溶性血栓调节蛋白(内皮细胞损伤的标志物)、多配体蛋白聚糖1(多糖蛋白复合物的降解产物)、组织型纤溶酶原激活剂、D-二聚体的增加呈显著相关，可以独立预测病死率[24]。另一项研究发现，创伤后，血液中多配体蛋白聚糖1的增加与儿茶酚胺、炎性因子、凝血障碍、病死率的增加相关联[25]。内皮细胞多糖蛋白复合物的降解可能促发凝血酶的产生、蛋白C的激活、纤溶亢进。一项用血浆、林格液对比复苏创伤后出血性休克的小鼠的研究发现，血浆复苏可明显降低休克组小鼠肺损伤发生率，用电子显微镜观察发现，血浆复苏组可部分地修复内皮细胞表面的多糖蛋白复合物，多配体蛋白聚糖1表达明显增加，此研究证明了血浆复苏有修复内皮细胞的功能[26]。推断在凝血障碍患者中，血浆复苏的作用并不是单纯地补充凝血因子，还可修复损伤的内皮细胞。

6 低体温、酸中毒、血液稀释

全身低温和酸血症以前一直认为是创伤性凝血病的主要机制，通过抑制凝血酶的活性产生作用。然而，低体温和酸中毒不会产生临床相关的影响，直至体温＜33℃，pH＜7.2时[27]。在一项实验模型中，独立矫正酸血症并没有恢复正常的凝血功能[28]。凝血因子稀释毫无疑问对凝血障碍有重要作用，院前大量液体的复苏与入院时的凝血障碍发生率有独立的相关性。一项1351例患者的研究，把患者分为院前大量液体复苏(＞2000 mL)和少量液体(＜2000 mL)复苏两组，两组相比，虽然病死率相似，但大量液体组有显著的凝血障碍，大量的血液制品需求，有较高的器官衰竭发生率[29]。然而低体温、酸血症、血液稀释因素在创伤早期并不显著。

7 小结

ATC是多种因素共同作用的结果，在创伤发生后，医疗干预前就已经存在，是一个内生性的凝血障碍，并不是简单的凝血因子稀释和消耗。蛋白C的激活是ATC的主要机制，新的观点也表明全身肝素化在凝血障碍中的作用，虽然没有大量的研究证明，但也为ATC的认识提供了一个新的视角。现在认识的ATC主要表现为凝血因子Ⅴ的抑制、纤维蛋白原的异常、系统的抗凝、血小板功能紊乱、纤溶亢进，随后的低体温、酸血症、低凝液体的复苏加剧了凝血障碍的发展。进一步理解ATC的病理生理机制，有助于制订更好的复苏策略，改善创伤出血患者的预后。

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