脂蛋白(a)与经皮冠状动脉介入治疗的相关性研究进展

杨 莉(综述)，曾运红(审校)

(广东医学院附属医院心内科，广东湛江524001)

1977年，Gruentzig成功完成了首例经皮冠状动脉腔内成形术，此种方法在一定程度上缓解了患者的心绞痛症状，开创了冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的新纪元。随着介入治疗器械的不断改进及技术的日趋成熟，高频旋磨术、冠状动脉内定向旋切术、药物洗脱支架植入等高新技术应运而生，其显著提高了手术质量、改善了患者预后。PCI术后血管再狭窄和支架内血栓形成是治疗失败的主要原因，而引起的原因和机制非常复杂。脂蛋白(a)[lipoprotein，Lp(a)]自1963年被挪威遗传学家Berg首先发现并命名后，学者们在流行病学、临床医学、生物化学及遗传学等方面对其进行研究发现，血清Lp(a)可促进动脉粥样硬化及血栓形成，影响抗炎和纤溶系统平衡，是动脉粥样硬化和心脑血管疾病的独立危险因素[1-2]。近些年来，人们开始对Lp(a)在PCI术后再狭窄和支架内血栓形成及预后等方面的作用进行探索，现将研究结果进行综述。

1 Lp(a)简介

Lp(a)由脂质和蛋白质两部分组成，其中脂质部分由胆固醇、磷脂等组成，具有疏水性，位于颗粒核心;蛋白质部分是由载脂蛋白B(apolipoprotein B，apoB)100与载脂蛋白 a[apolipoprotein a，apo(a)]通过二硫键连结而成的apoB100-apo(a)复合物，具有水溶性和脂溶性双重性质，位于颗粒外周。apo(a)是Lp(a)的特征性糖蛋白成分，很大程度上决定着Lp(a)的性质和功能[3]。apo(a)主要由一种称为Kringle的特征性结构构成，Kringle由80～114个氨基酸残基组成，是由依靠3个内部二硫键连接而成的稳定的三环结构[4]。apo(a)具有基因多态性，apo(a)基因是人类突变最多的基因，与纤溶酶原、凝血因子Ⅻ、巨噬细胞刺激因子等具有相同的基因位点，参与了血管壁的脂质沉积及血栓形成过程;Lp(a)具有遗传稳定性[5]，在健康人群中，血清Lp(a)的水平在出生后逐渐升高，至4～5岁后即稳定于一定水平，不受性别、年龄、饮食、理化因素的影响，但有种族差异，这种差异最主要由apo(a)的基因位点决定。Lp(a)在肝脏合成后分泌入血，影响血浆中Lp(a)水平的因素很多，主要是apo(a)的基因型、肝脏合成apo(a)的速度及Lp(a)的代谢速率等，Lp(a)除了经肝脏分解代谢及肾脏排出体外外，还可经巨噬细胞清道夫受体途径由纤维母细胞、巨噬细胞等吞噬，积聚形成泡沫细胞，进而促进动脉粥样硬化斑块的形成。

2 相关临床研究

Lp(a)的水平是冠状动脉粥样硬化疾病的危险因素，然而，其水平高低在PCI术后再狭窄中的作用尚不明确，能否作为PCI术后再狭窄的危险因素尚存在争论。Wehinger等[6]的一项前瞻性研究评估了高Lp(a)水平与冠状动脉支架植入术后血栓形成和再狭窄事件的相关性发现，高Lp(a)组患者的支架闭塞发生率、再狭窄发生率、无事件生存率与低Lp(a)组早期(术后1年内)比较差异无统计学意义，血清Lp(a)水平不能作为冠状动脉支架植入术后支架闭塞、血管再狭窄及主要不良心血管事件的危险因素。Khosravi等[7]发现，冠状动脉支架植入术后再狭窄组患者Lp(a)的水平与无狭窄组比较无明显差异。以上两项前瞻性研究结果表明，血清Lp(a)水平对冠心病患者冠状动脉支架植入术后血管闭塞、血管再狭窄及主要不良心血管事件的发生无明显影响，不能作为PCI术后再狭窄和预后的危险因素。

但也有研究表明，Lp(a)水平与PCI治疗患者的血管再狭窄发生率、主要不良心血管事件的发生呈正相关，Lp(a)是PCI术后再狭窄和预后差的危险因素。Wang等[8]发现，成功行PCI治疗的冠心病患者的Lp(a)、氧化型Lp(a)及Lp(a)免疫复合物水平较PCI术前基线水平显著升高，其变化的绝对值的大小与病变血管狭窄范围、血管病变数量及病变严重程度呈正相关。最近一项荟萃分析提示，支架内再狭窄患者的Lp(a)水平较基线水平显著升高，高Lp(a)水平组患者支架植入术后再狭窄的发生率较低水平组明显增高，特别是亚洲人群和接受药物洗脱支架植入术的患者，高水平Lp(a)是支架植入术后再狭窄的危险因素[9]。

目前，Lp(a)水平是否增加PCI术后再狭窄的风险尚有争论，但相关研究都提示，高Lp(a)水平是PCI术后预后不良的危险因素。Taleb等[10]发现，行PCI治疗的急性冠状动脉综合征患者术后血液中OxPL/apoB的水平明显升高;行冠状动脉造影发现，高水平组患者较低水平组冠状动脉再狭窄程度更为严重，心肌梗死、卒中、猝死等不良心脑血管事件的发生率也明显增加。另一项研究纳入了410例急性心肌梗死发病24 h内接受PCI治疗的患者，探讨术后患者Lp(a)水平与主要不良心血管事件(包括心源性猝死，心肌梗死和/或新病灶的血运重建)的关联，结果提示，高Lp(a)组患者5年内主要不良心血管的发生率显著高于低Lp(a)组[11]。高Lp(a)水平是急性心肌梗死患者PCI术后的预后差的危险因素，尤其是对有症状的冠状动脉血运重建患者的预后具有更高的预测价值[12]。有研究提示，Lp(a)是影响PCI术后近期(1年内)预后的独立危险因素，但与远期预后不相关[13]。简而言之，Lp(a)的水平可预测冠状动脉病变的严重程度，并可作为心肌梗死、卒中甚至猝死等心脑血管事件的危险因素，高Lp(a)水平是PCI术后预后不良的预测因子。因此，通过有效降低Lp(a)的水平，可防治血管再狭窄和主要不良心血管事件的发生，改善患者的预后。

3 作用机制

Lp(a)可促进动脉粥样硬化形成，并沉积于病变的血管斑块中[14]。在PCI手术过程中，导丝与血管壁摩擦、球囊高压扩张、支架植入等会挤压撕裂相关血管，导致狭窄处斑块压缩、中断、破裂等，Lp(a)从斑块中释放进入血液循环，导致患者术后 Lp(a)水平升高[15-16]。

3.1 血栓形成 血栓形成是PCI术后再狭窄的早期病理反应，Lp(a)通过多方面促进血栓形成。Lp(a)可诱导血小板活化和聚集[17]，活化的血小板可以释放多种血管活性物质，如各种炎性介质、有丝分裂因子等加重血管损伤，促进白细胞黏附、聚集，在损伤部位形成血小板血栓。另一方面，Lp(a)还可通过纤溶系统促进血栓形成[18]，血浆纤溶酶原结构中的Kingle可结合纤维蛋白原或纤维蛋白，纤溶酶原激活后具有水解酶的活性，故可预防血凝块在血管壁沉积，但Lp(a)和纤溶酶原具有高度同源性[19]，会对纤溶系统产生复杂的作用，可竞争性抑制纤溶酶原的激活、阻止纤溶酶原激活剂与纤溶酶原结合，抑制纤溶酶原与血管纤维蛋白及血小板结合，抑制纤维蛋白溶解，导致高凝状态及血栓形成前状态，促进血栓形成。此外，apo(a)中的Kringle结构在某些情况下亦可结合纤维蛋白原或纤维蛋白[20]，但由于其无潜在酶活性，故不能水解结合物而沉积在血管壁中，进而加速血管再狭窄。

3.2 血管重构 血管再狭窄的形成是一个复杂的病理生理过程，其中血管内皮细胞及平滑肌细胞的活化、过度增殖及迁移是导致再狭窄的重要环节。研究发现，Lp(a)通过促进内皮细胞和平滑肌细胞对其的氧化修饰及巨噬细胞对氧化型Lp(a)的结合、摄取，而促进泡沫细胞形成，影响血管内皮功能状态。血管内皮细胞功能受损，导致血管保护分子(如一氧化氮)的有效性及抗氧化性下降，同时伴随着多种生长因子、炎性因子、黏附分子释放，进一步影响血管平滑肌细胞增殖、迁移及细胞外基质形成，进而促进再狭窄的发展[4]。Lp(a)除了直接刺激平滑肌细胞增殖外，还通过apo(a)抑制转化生长因子(transforming growth factor β，TGF-β)激活以及氧化型Lp(a)诱导内皮细胞生长因子和血小板衍生因子的表达，促进平滑肌细胞增殖，同时还分泌细胞外基质，加上大量白细胞与内皮下基质的黏附，最终导致血管壁重构和PCI术后再狭窄[21]。

3.3 炎性反应 心肌梗死和PCI后会出现Lp(a)的急性增高[8，15]，这可能与动脉粥样硬化损伤处斑块破裂有关;Lp(a)还可通过诱导炎性细胞因子的表达而诱发炎性反应[13]，从而促进炎性细胞浸润及组织增生。同时，PCI及受损的血管壁对脂质的沉积产生炎性反应和增殖反应可引起微纤维变性，促使血栓形成，导致血管狭窄。

4 小结

PCI是目前介入治疗心脏疾病领域应用最广泛的技术，其不但延长了患者的寿命，同时也挽救了大量生命。PCI术后再狭窄、血栓形成等问题导致的预后差仍然是困扰广大医务工作者的难题。PCI术后血管再狭窄的原因和机制复杂，Lp(a)是否为PCI术后再狭窄的危险因素尚未明确，需大规模多中心随机对照试验和循证医学进一步证实。尽管目前Lp(a)在PCI术后再狭窄中的作用尚有争议，但是目前大多数研究提示，高Lp(a)水平与接受PCI治疗的患者的预后呈负相关[6-7，9，16]，所以降低 Lp(a)的水平是非常必要的。如能有效控制Lp(a)的水平，必将在减少PCI术后再狭窄的发生率、改善患者的预后等方面有新的突破。

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