2型糖尿病认知功能障碍

侯园花(综述)，任建功(审校)

(兰州大学第二医院糖尿病2科，兰州 730030)

2型糖尿病认知功能障碍被目前糖尿病治疗策略忽略，2型糖尿病患者可并发不同程度认知功能障碍，从轻度的认知功能受损到严重的痴呆，轻度认知功能受损是指从正常的认知功能到晚发型阿尔茨海默病(alzheimer′s disease，AD)的过渡状态，患者没有痴呆但已有记忆力减退，痴呆分为晚发型AD、血管性痴呆、混合性痴呆及其他类型痴呆[1]。

1 2型糖尿病对认知功能的影响

大量流行病学调查显示，2型糖尿病影响患者的认知功能，可加快患者认知功能减退，糖尿病患者发生轻度认知功能障碍较非糖尿病患者增加1.5倍[2]，发生痴呆的风险为1.3～3.4倍[3]；另有研究显示，2型糖尿病患者的AD、血管性痴呆的发病率显著高于正常糖耐量人群，糖尿病使发生血管性痴呆的相对危险性增加2.0～3.4倍，发生AD的相对危险性增加1.8～2.0倍[4]。这一系列研究均表明，2型糖尿病是认知功能障碍的一个风险因素。

2 2型糖尿病导致认知功能障碍可能的发病机制

2.1高血糖 高血糖通过渗透损害和氧化压力对大脑神经元造成毒性损伤，同时慢性持续高血糖增加了糖基化终末产物。糖基化终末产物与自由基联合产生氧化损害也可导致神经元损伤，同时激活大脑的固有免疫细胞-小神经胶质细胞，对神经元造成损伤，进而引起患者认知功能减退[5]。

2.2胰岛素抵抗 胰岛素在大脑活动中的作用：胰岛素与嗅球及丘脑的胰岛素受体结合，控制食物的摄入量、影响认知功能；胰岛素也可调控乙酰胆碱转移酶的表达，而乙酰胆碱是认知功能中的中枢神经递质，乙酰胆碱可能与糖尿病神经认知功能障碍相关。2型糖尿病患者以胰岛素抵抗或高胰岛素血症为特征，大脑中的胰岛素大都来源于胰腺，通过血脑屏障到达大脑，在胰岛素抵抗时，内皮细胞功能的损伤导致血脑屏障受损，胰岛素通过血脑屏障的量减少，大脑中胰岛素水平下降，进而可增加糖原合酶激酶3β活性，使tau蛋白过磷酸化形成神经元纤维缠结[6-7]；另外，大脑胰岛素水平下降也可使一些蛋白合成下降，包括胰岛素降解酶，使β淀粉样蛋白降解减少，同时胰岛素降解酶的减少使淀粉样沉积物增多，而tau蛋白过磷酸化及β淀粉样蛋白沉积是AD的特征性变化。胰岛素抵抗导致2型糖尿病患者认知功能减退的具体机制仍需进一步探讨。

2.3血管因素 2型糖尿病可引起大脑的大血管病变，促进大脑血管动脉粥样硬化斑块形成、动脉内膜增厚及钙化，导致脑组织处于临床或亚临床缺血状态,促使痴呆发生[8]；斑块形成、血管狭窄容易引起脑卒中，导致慢性大脑血流灌注不足及脑基础代谢率减慢，从而加速了与年龄相关的神经变性，促进AD形成，但大血管病变及大脑血流灌注不足在AD进展中的直接影响仍存在争议；糖尿病可影响微血管内皮细胞功能，导致血脑屏障受损而引起神经炎性反应及神经退行性改变；神经血管单位(神经元、神经胶质、血管组件之间的血流动力学耦合)与大脑活动的血流动态相关，2型糖尿病加快血管老化、引起血管损伤及星形胶质细胞功能障碍，使脑血流减少、神经血管单位功能失调，导致神经元的损伤及凋亡，引起认知功能障碍[9]。

2.4脑源性神经营养因子及其前体蛋白 脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是神经营养因子家族中的一员，广泛分布于大脑和周围神经系统，以海马及皮质区水平最高，海马区是对学习、记忆至关重要的大脑结构。BDNF具有双重效应，其与酪氨酸激酶B受体特异性结合，诱导丝裂原激活蛋白激酶信号通路和其他通路促进核转录因子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白的活化，进而诱导抗凋亡蛋白基因Bcl-2的表达，促进神经细胞生长；BDNF有调节突触可塑性，增强海马区的长时程增强效应，长时程增强效应为学习过程和记忆形成过程的基础；BDNF可促进神经的发生，尤其是海马神经的发生。另外，在缺乏酪氨酸激酶受体时，BDNF与p75受体结合，诱导海马神经元凋亡。2型糖尿病患者血清BDNF水平较对照组明显下降，而且在调整年龄、性别、受教育程度等影响因素后，血清BDNF水平的改变仍与糖尿病患者的认知功能有关，说明BDNF参与了糖尿病认知功能障碍的发病过程[10]。

脑源性神经营养因子前体蛋白(precursor of brain derived neurotrophic factor,proBDNF)是成熟型BDNF的前体形式，广泛存在于中枢神经系统；其与p75受体及sortilin受体结合介导神经细胞凋亡。AD患者，p75受体表达升高，proBDNF与之结合后能够促进海马长时程抑制；老龄鼠以及AD动物模型前期proBDNF水平增加，而proBDNF可抑制海马细胞增殖、降低新生细胞的存活率，抑制体外培养的海马神经元的增殖、促进细胞凋亡，由此推断proBDNF可能通过抑制老龄鼠海马的神经发生、降低海马突触可塑性，降低老龄鼠的学习记忆功能[11]。proBDNF在糖尿病患者的认知功能障碍发生、发展过程中可能有着重要作用。

糖尿病大鼠额叶皮质和海马发生凋亡的神经元增多,抗凋亡基因Bcl-2表达减少，而促凋亡基因Bax表达增加，提示糖尿病大鼠的认知功能减退与其额叶皮质和海马区神经元凋亡相关[12]。由此推断，2型糖尿病患者血清BDNF水平下降，其促进大脑神经细胞生长、调节突触可塑性、促进神经的发生的正性效应下降导致患者认知功能减退；2型糖尿病患者缺乏酪氨酸激酶受体时，BDNF与p75受体结合，诱导神经元凋亡及proBDNF介导的神经元细胞的凋亡均可导致患者认知功能减退，具体机制仍需进一步研究。

2.5遗传因素 遗传因素可能在2型糖尿病认知功能障碍中起了一定的作用。携带载脂蛋白E4等位基因的2型糖尿病患者发生痴呆的相对危险性增加了3.982倍[13]；BDNF基因是2型糖尿病认知功能障碍易患基因[14]，但这个结果尚需在不同的人群中进行验证。

2.6其他 一些炎性介质与糖尿病认知功能相关，炎症增加了血管性疾病风险，同时也有可能直接引起糖尿病患者的认知功能减退。高水平的血清C反应蛋白、白细胞介素6，肿瘤坏死因子与2型糖尿病认知功能减退相关[15]。循环炎性因子与糖尿病患者认知功能之间的关系尚待进一步研究。

3 糖尿病相关性认知功能减退的评估

目前在国际上应用和影响力较广的认知缺损筛查量表是简易智能精神状态检测量表，包括定向力、记忆力、语言、计算力、视觉空间能力5个方面，但其敏感性不高，而蒙特利尔认知评估量表则具有较高的敏感性，更适合在我国广泛应用，但其在各项认知领域的设计难度较大,因此不适用于较严重认知功能受损人群,有人建议可将两者结合用于认知功能筛查。

4 2型糖尿病认知功能障碍患者的治疗与管理

4.1血糖的控制 2型糖尿病与认知功能障碍相关，目前尚不清楚是否严格控制血糖就能够改善认知功能减退。前瞻性研究显示，高水平糖化血红蛋白与认知功能减退相关[16]。在大型临床试验中发现，糖化血红蛋白水平与认知功能有一定的相关性，但干预性研究结果显示：40个月后，强化血糖控制组大脑体积的恢复较标准血糖控制组明显，但在认知方面的评估没有太大的区别[17]。因为缺乏早期的干预措施，这个研究结果需谨慎的解读。也有研究显示，轻度2型糖尿病认知功能减退患者通过强化血糖控制，认知功能减退可逆转[18]；餐后高血糖与动脉粥样硬化及糖尿病并发症相关，而且在一些老年糖尿病患者中控制餐后高血糖可预防认知功能减退[19]。这表明，血糖代谢的控制有益于改善认知功能，然而合适的血糖水平仍不清楚。严重的低血糖发作可增加发生痴呆的相对危险性[20]。低血糖人群的糖尿病的控制策略应该在衡量治疗的价值与低血糖的风险后制订。

4.2治疗糖尿病药物的选择 有研究显示胰岛素的应用可改善AD患者认知及记忆能力[21]。而糖尿病患者胰岛素抵抗意味着需要更多的胰岛素去控制血糖，在这种状态下，不必使用过多的胰岛素，然而，更好的控制血糖的胰岛素处方目前尚未确定；胰岛素增敏剂(吡格列酮)对AD患者的认知功能也有一定的好处[22]。胰岛素增敏剂与胰岛素结合以更好地控制血糖的综合治疗策略，尚需进一步探讨。

近期发现肠促胰素相关的药物可治疗糖尿病，人体内肠促胰素包括胰高血糖素样肽1及糖依赖性胰岛素释放肽，胰岛素抵抗时，两者活性下降，从而影响了患者的中枢神经系统功能，包括认知、突触形成、神经元再生[23]。胰高血糖素样肽1可预防AD模型小鼠神经元变性的发展[24]，但仍需进一步保护大脑的前瞻性临床实验研究。

4.3BDNF及ProBDNF应用 外源性补充BDNF可改善大鼠的记忆能力下降[25]；1997年Yamanaka等[26]率先报道，BDNF能够调节血糖代谢，改善胰岛素抵抗；外源性给予BDNF可以改善血糖代谢及保护胰岛功能。以上均提示BDNF可能参与了2型糖尿病的发病过程，也参与了糖尿病认知障碍的发病过程。BDNF将为糖尿病及并发认知障碍患者带来福音。ProBDNF可介导神经细胞的凋亡，故假设促进proBDNF向成熟BDNF转换，也可能为治疗糖尿病及认知功能障碍提供一种新的思路。

4.42型糖尿病合并认知功能障碍患者的自我管理 认知功能障碍的糖尿病患者很难进行有效的自我管理，自我管理较差导致了血糖难以控制，而血糖控制欠佳又加重大脑认知功能障碍，致使自我管理能力更差。2型糖尿病合并认知功能障碍患者需要更多的来自家庭及医护人员的支持。

4.5运动对2型糖尿病认知功能障碍影响 运动可以改善胰岛素抵抗；运动有保护大脑功能的潜在可能性，有氧运动可通过减慢神经退行性病变进程及与年龄相关的神经突触、神经纤维网减少的速度，降低脑血管疾病的风险等方式来减小认知功能减退及痴呆发生的风险[27]；运动可通过增加组织纤溶酶原激活物活性，促进proBDNF向BDNF转化，调节神经元信号转导及突触的可塑性[28]。运动是治疗糖尿病认知功能减退的有效方式。

5 小 结

高血糖、胰岛素抵抗、血管、BDNF等因素可能介导2型糖尿病认知功能障碍的发病机制，但确切机制仍不清楚，其治疗方法也面临考验，目前尚未制定合适的血糖控制水平来预防认知功能减退，治疗糖尿病并发认知功能障碍的药物也需进一步研究。BDNF有保护大脑及调节血糖代谢的双重作用，对2型糖尿病视网膜病变及周围神经病变均有影响，为治疗2型糖尿病及并发症提供了一种新的思路，另外，运动是一种有益于2型糖尿病认知功能障碍的非药物治疗方式，值得进一步研究。治疗2型糖尿病患者应该把保护大脑功能作为考虑因素，并做好认知功能的评估、监管。

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