阿尔茨海默病早期诊断的研究进展

李 阳(综述)，李小凤(审校)

(重庆医科大学附属第二医院神经内科，重庆 400010)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种与年龄相关的、以进行性记忆缺失、智能减退等认知功能障碍以及行为改变为特征的中枢神经系统退行性变性疾病，是痴呆最常见的一种类型。65岁以上人群中痴呆的患病率为5.4%，随着年龄增长患病率明显增加[1]。AD可导致患者的知识、技能逐渐减退，使患者的日常生活与人际交往受到不同程度的影响，同时也给家属及整个社会都带来沉重的负担。因此早期诊断AD，早期给予相关药物干预对延缓疾病的发展有着极其重要的意义。目前多数医院主要通过病史询问、神经心理学测试量表筛查以及血液检查、影像学检查等排除其他原因所致的痴呆以诊断很可能的AD。由于AD早期并无明显认知功能障碍或仅表现为轻度记忆障碍，与正常老龄化难以区分，给临床早期确诊带来了很大的困难。现将目前早期诊断AD的检测方法及研究进展予以总结。

1 神经心理学量表测试

使用神经心理学量表对患者的认知功能状况、精神状态、社会及日常生活能力进行评定是诊断AD的必要环节。临床上常用筛查AD的量表有简易精神状态检查表、7 min筛查量表(7 min)、蒙特利尔认知评估表等。贾建平等[2]在中国痴呆与认知障碍诊治指南中推荐对所有患者进行相应的认知功能评估，推荐使用简易精神状态检查表进行痴呆筛查，指南及大量研究报道证实，蒙特利尔认知评估表量表对于轻度认识功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)的筛查较简易精神状态检查表更敏感，特异性更高。AD早期主要表现为情景记忆障碍，测试的量表有逻辑记忆测试、加州语言学习测试、雷伊听觉语言学习测试等。许多研究证实,加州语言学习测试的延迟回忆测试对于预测MCI患者发展为痴呆尤其是AD的可能性有较高的诊断意义，测试操作过程较简单易于被测试者接受[3]。另外，命名测试和Benton视觉保持测试分别用于记忆功能测试和视空间能力测试，语言流利测试、Wisconsin卡片分类测试、连线测试等主要用于执行功能测试[1]，这些量表对于鉴别AD与其他类型痴呆有一定意义。

2 生物标志物检测

大量研究证实，AD患者脑脊液及血液中β淀粉样蛋白(Aβ)、总tau蛋白(t-tau)及磷酸化的tau蛋白(P-tau)水平有不同程度的改变，这些变化出现在临床表现之前[4]。2011年美国AD最新诊断指南将生物标志物的检测纳入AD所致痴呆的诊断标准中[5]。但目前对于AD患者生物标志物水平变化的研究结果尚不完全一致，且未进行大规模的标准化研究。

2.1脑脊液生物标志物检测 研究发现，AD患者脑脊液中Aβ42水平较正常对照组明显降低，但在血管性痴呆及额颞叶痴呆等其他类型痴呆患者脑脊液中也可以观察到同样改变，结合Aβ42水平及Aβ42/Aβ40比率的检测能提高AD诊断的敏感性及特异性[6]。AD患者脑脊液中t-tau水平及P-tau水平较正常对照组高，t-tau诊断的敏感性较低，P-tau水平升高对于AD诊断更有意义。目前研究较多的有P-tau181、P-tau231及P-tau199。研究表明，tau水平的变化晚于Aβ水平的改变，因此推测脑脊液中Aβ水平及Aβ42/Aβ40比率降低较P-tau水平升高在AD早期诊断的敏感性及特异性更高[7]。

国外一项研究发现，AD患者脑脊液中胰岛素水平显著降低，这种变化在女性患者中更为显著，且脑脊液中胰岛素水平与血浆Aβ42水平、认知功能评分呈正相关[8]。结合脑脊液中胰岛素水平、Aβ42水平及tau水平进行t-tau/(Aβ42*insulin)比率的检测，对于早期诊断女性AD患者具有较高的敏感性及特异性[8]。

2.2血液生物标志物检测 血液生物标志物水平的改变不如脑脊液敏感。研究发现，AD早期血浆Aβ42水平会显著降低，但也有研究显示AD患者与正常对照组血浆Aβ42水平无明显差异[7,9]。多数研究认为血浆Aβ42/Aβ40比率降低对AD早期诊断的特异性较高[9]。

血小板是血液中Aβ淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的主要来源，一项关于血小板内APP形成率的回顾性分析研究发现，AD患者血小板内APP形成率显著低于正常对照组及非AD的痴呆对照组，这种变化在AD早期即会出现，且降低程度与AD的严重程度呈正相关[7,10]。因此，通过检测血小板内APP形成率与神经影像学检查结合可提高诊断的特异性[10]。

2.3唾液生物标志物检测 最新研究发现，不同程度的AD患者唾液Aβ42水平存在显著差异：轻度AD组唾液Aβ42水平较正常及帕金森病对照组明显升高，中度AD组次之，重度AD患者唾液Aβ42水平则与正常及帕金森病组无明显差异，证明唾液Aβ42水平升高对于AD的早期诊断具有预测意义[11]。

3 神经影像学检查

3.1脑部磁共振成像

3.1.1结构磁共振成像 结构磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是目前使用最广泛的诊断方法。研究证实，AD患者的海马及全脑体积萎缩率明显高于正常老年人[12]。在AD早期患者中，左侧海马明显萎缩，而右侧并不显著，海马平均弥散度显著升高[13]。AD的神经病理改变在海马旁回区的脑皮质非常容易出现，此病变主要从内嗅海马向皮质联合区发展，基于组织病理学依据(AD早期阶段在嗅球、嗅束区发现神经纤维缠结病变)，可以认为内嗅皮质及海马是最早受AD病变影响的区域[14]。

有研究发现，大约10%的MCI患者会出现中颞叶、颞皮质、顶上小叶、前扣带回及丘脑等部位萎缩[14]。有研究利用中颞叶萎缩视觉分级的方法对受试者进行MRI检查，结果证实视觉分级MRI能够早预测正常人及MCI患者发展为AD的风险，将视觉分级MRI的方法纳入常规的MRI检查中，也许能提高AD的早期检出率[15]。

3.1.2血氧水平依赖脑功能成像 血氧水平依赖脑功能成像是目前应用最广泛的脑功能成像方法。它是通过血氧饱和度和血流量的变化来观察神经元的功能活动，成像结果容易受血管状态的影响。因此，可以利用血氧水平依赖脑功能成像来观察脑血管反应性损害的范围和损害程度，这种损害在AD认知功能障碍及神经元变性过程中起着关键性作用。Cantin等[16]的研究显示，AD组最初的血氧水平依赖脑功能成像反应信号改变较对照组轻微，但信号降低持续的时间较正常对照组长，提示其氧气摄取率及脱氧血红蛋白浓度降低；受试者均存在脑血管阻力降低，以后部大脑灰质区域显著，这种血管调节异常可出现在AD早期阶段。国内有研究利用静息状态下功能MRI自发性低频振幅对AD患者静息状态下激活的脑功能区进行研究，结果发现静息状态下，AD组右侧海马、海马旁回、左额下回及双侧小脑后叶脑区自发性低频振幅值较正常对照组增高，而楔前叶、后扣带回及左侧丘脑区自发性低频振幅减少[17]。这些发现对于AD的诊断以及其发病机制的探索都有重要意义，但由于该试验样本量较小，有待进一步扩大样本量进行相关研究探索。

3.1.3磁共振光谱学 磁共振光谱学(magnetic resonance spectroscopy，MRS)在认识细胞膜及能量代谢中起着重要作用，MRS的实验能够导出细胞条件，如细胞内的pH值、能量及细胞膜的新陈代谢，这些因素与神经元的代谢直接相关。最新研究通过多体素31P MRS方法在短时间内对受试者进行海马区细胞内pH值及神经化学物质的检测，结果发现AD组左侧海马细胞内pH值向碱性范围升高，而正常对照组左侧海马pH值向酸性范围降低，同时检测到左侧海马区磷肌酸、γ-ATP、磷酸双酯的升高及磷酸单酯减少，说明这些区域能量代谢减低。这一发现证明，利用多体素31P MRS的方法检测海马区生物标志物对于AD具有很好的诊断价值[13]。

3.1.4弥散张量成像 弥散张量成像是一种能够测量水分子热运动的MRI技术，可用于观察疾病所致神经纤维的改变及脑白质结构变化，已有大量研究通过对AD患者脑弥散张量成像检测发现脑白质高信号改变，且在AD早期边缘区脑白质信号已有显著变化，并有研究证明中颞叶萎缩和白质高信号与AD疾病的发展有独立而显著的关联[18]。

3.2正电子发射计算机断层扫描

3.2.118F氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描脑成像 使用18F氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描(18F fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography，18F FDG PET)脑成像检测AD患者早期脑内葡萄糖代谢以衡量神经元功能，发现局部脑组织葡萄糖代谢降低(主要为颞顶叶皮质、后扣带回皮质、额叶皮质)，对于早期预测AD及区别不同形式的痴呆都具有很重要的意义，是一项具有高敏感性、高特异性的区域脑神经功能检测指标[19]。

3.2.2淀粉蛋白分子探针PET脑成像 脑内Aβ蛋白沉积是目前公认的AD特征性病变。可使用淀粉蛋白特异性分子探针结合活体PET脑功能成像来观察脑内Aβ蛋白分布及Aβ沉积区血流变化。目前研究较多的淀粉蛋白分子探针是11C PIB、11C SB-13、11C BF-227、18F FDDNP、18F AV-45及18F GE-067等。研究发现在AD及MCI患者中，FDG PET成像显示低葡萄糖代谢率的某些区域在早期PIB PET成像时出现PIB明显滞留，提示这些区域Aβ蛋白沉积较多且血流量降低[20]。这些受损区域主要出现在后扣带回及额顶叶皮质。低代谢及低血流量改变已证实对MCI患者转变为AD有预测性的意义。

3.3单光子发射计算机断层扫描 使用Aβ斑块特异性示踪剂进行脑单光子发射计算机断层扫描成像是一种简单、可靠、重复性较高的评估脑血流灌注方法。许多关于碘-123-2-(4′-二甲基氨基苯基)-6-三正丁基锡咪唑并[1,2-α]吡啶 123I单光子发射计算机断层扫描成像的研究显示，AD患者的脑成像表现为优势半球或双侧额顶枕叶对示踪剂的摄取率明显高于其他脑组织区域，提示该区域Aβ斑块聚集明显，且存在血流灌注不足，但相比PET而言，单光子发射计算机断层扫描的敏感性较低[21]。

4 电生理检查

许多临床试验通过对AD患者、正常对照患者及其他类型神经退行性疾病患者的脑电图特殊诱发电位图像比较研究发现，AD患者脑电图像主要表现为α波幅降低，而频率并明显无减慢，部分AD患者脑电图像存在高波幅的δ波、θ波和(或)低频β波。这些脑电活动异常表现主要与病变区血流及代谢改变有关[14,22]。事件相关电位中的P300和N400在认知功能评估中应用较多，研究发现AD患者P300及N400可出现波幅减低及潜伏期延长，但诊断的特异性较低。

5 基因检测

已有大量研究及尸检结果证实，AD的发生主要与APP及早老素1、早老素2等基因突变相关[23]。研究发现，apoE4及其等位基因是AD的高危因素，它与AD的发生、发展有关，可预测MCI患者向AD转化的风险，但在其他类型痴呆患者中也可检测到apoE4及其等位基因，以此诊断AD的特异性较低，因此没有足够的证据表明apoE4及其等位基因可以作为AD的早期诊断依据[1,23]。

研究发现AD患者存在大脑氧化应激损伤，这些损伤很可能也发生在患者外周的器官中，如三级结构改变的p53蛋白(未折叠p53)曾在早期AD患者的突变B淋巴细胞内被发现[23]。一项关于AD相关基因突变的Meta分析得出，位于第11号染色体上的MS4A4A基因、位于第6号染色体上的CD2相关蛋白CD2AP基因、位于第7号染色体上的受体酪氨酸激酶EPHA1基因及位于第19号染色体上的CD33基因均易发生突变，上述基因突变都可能与AD的发生有关[10]。

6 其他诊断方法

体质量指数(body mass index，BMI)与AD相关性的研究很多，得出的结论也不一致。有研究发现，早期BMI评估及BMI随着时间的变化对AD的发生有预测意义，在青壮年时期BMI低的人易患AD，而另一些研究却指出，高BMI与AD的发生呈正相关[24]。BMI与AD的相关性有待进一步研究证实。

AD患者存在明显的嗅觉障碍，包括嗅觉阈值障碍、嗅觉识别力减退、嗅觉鉴别力减退以及嗅觉记忆障碍。但目前嗅觉检查特异性不高，需完善和发现新的嗅觉检查方法[25]。

此外，视觉形态学生物标志物检查有希望成为一种无创性的筛查AD的方法，但是找到一种敏感性和特异性都比较高的生物标志物进行检测却需要进一步探索[26]。

7 小 结

目前仅靠一种诊断方法诊断AD难度较大且误诊率高，综合多种方法早期诊断AD能提高诊断的敏感度及特异性。采用神经心理学量表评估认知功能损害特点，并结合脑成像影像学检查(功能MRI、PET、单光子发射计算机断层扫描等)及一些最新研究的方法(血小板生物标志物检测、唾液Aβ水平检测等)或许能为临床上AD的早期诊断提供可靠、敏感的依据。

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