妊娠期乳腺癌的诊治进展

关 燕(综述)，欧江华(审校)

(新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺外科，乌鲁木齐 830011)

妊娠期乳腺癌 (pregnancy and lactation-associated breast cancer，PABC)是指在妊娠时或产后哺乳期内确诊的原发性乳腺肿瘤。PABC是一种较为罕见的特殊类型的乳腺恶性肿瘤，其是仅次于宫颈癌的最常见的妊娠哺乳期合并的恶性肿瘤之一[1]。Rovera等[2]报道，每10万例分娩的妇女中就有10～40例发生乳腺癌，大约占所有妊娠者的3/10000。随着乳腺癌发病率的升高以及现代女性生育年龄的延迟，PABC的发病率有增高的趋势。有文献报道，PABC的发病率为0.76%～3.80%，平均年龄约为33岁[2-3]。由于PABC在临床中较少见，国内外的相关文献大多为个案报道或回顾性研究，缺少前瞻性研究来指导临床诊疗，故目前其在诊断和治疗方面还存在很多争议。现结合相关文献，分析PABC的临床表现、诊断、治疗以及预后。

1 临床表现

PABC的临床表现与一般乳腺癌患者相同，主要是乳腺的无痛性肿块或腺体的局限性增厚，偶可表现为乳头血性溢液，晚期可能会出现乳头凹陷、皮肤破溃等症状。据Buré等[3]报道，PABC被延误诊断的时间可达7个月。因诊断延误，大多数PABC患者的病期偏晚，预后较差。造成这种现象的主要原因是妊娠哺乳期间雌、孕激素、催乳素及胎盘激素水平显著升高，乳腺胀硬呈生理性增大，触诊时较小的肿块较难区分是生理性还是病理性，而且妊娠哺乳期女性一般就诊于妇产科，妇产科医师对乳腺肿块的接触较少，容易忽视疾病的严重性[4]；再者乳房的毛细血管扩张充血及婴儿的反复吸吮可加快肿瘤的扩散，使肿瘤体积增大或出现腋窝淋巴结转移，这也是就诊时病期较晚的原因。有文献报道称，PABC在妊娠早期确诊的约为21.6%，妊娠中期约为43.3%，妊娠晚期约为35.1%[5]。妊娠早期乳房检查非常重要，不能因为患者处于妊娠期而忽视乳房检查，若触诊发现乳腺肿块或者乳头血性溢液需要尽快行相关专科检查。

2 检 查

2.1超声检查 超声检查具有简单、安全、有效、可重复性强的优点，是乳腺癌常用的检查方法。高频彩色多普勒超声对肿块的囊实性、有无包膜及血流情况等有较好的判断力。在妊娠期间，乳房触诊及钼靶检查的敏感性较低，超声检查无辐射、方便，对乳腺癌有较高的敏感性，并可以准确判断腋窝淋巴结的转移情况[6]。玄英华等[7]报道，妊娠期乳腺病灶可表现出明显的边界欠清晰的不规则低回声恶性征象，有助于早期诊断PABC，其诊断的准确率较高。准确率的高低也依赖于超声医师的经验。超声检查可帮助临床医师判断患者的术前分期，可作为妊娠期妇女初诊阶段的首选检查。

2.2乳腺钼靶摄片 乳腺钼靶摄片对于乳腺癌来说是一种非常重要的检查方法。妊娠期乳腺血管及腺体增生明显，使腺体密度增高，钼靶X线不易穿透腺体。有文献报道称，钼靶对于妊娠期乳腺恶性肿瘤的灵敏度<70%[8]。在有明显肿块的PABC患者中，因增殖腺体的高密度影使乳腺癌的一些征象难以分辨。同时X线对妊娠早期胎儿发育存在潜在危险，因而一般不作为首选的检查方法。钼靶X线易于发现腺体中的微钙化和密度不均，可在高度怀疑恶性肿瘤时选用[9]，常规筛查不推荐钼靶检查。

2.3磁共振成像 磁共振成像因其良好的软组织分辨率以及无辐射等优点而被广泛的运用于临床诊断中。对于非PABC患者，磁共振的灵敏度为85%～100%，特异度也高达90%[10]，但在PABC中需考虑胎儿因素。在动物实验中，造影剂钆可通过胎盘屏障对胎儿造成危害，磁共振的强力磁场、气穴效应以及发热可能影响胎儿的生长发育[11]。妊娠前3个月是胎儿的生长发育期，应避免行磁共振检查。另外,造影剂钆可溶于乳汁中，因此要求患者在检查后48 h内不能哺乳，因此哺乳期患者也不推荐磁共振检查。

2.4细针穿刺、空心针活检、手术活检 细针穿刺是常用的诊断乳腺癌的方法，但其只能做细胞学诊断，而不能做出组织学诊断。细针穿刺诊断的准确率为70%～90%[12]，因此在PABC的诊断中并非首选。妊娠哺乳期间，对乳腺的创伤性操作可能会引起脓肿或瘘，但文献报道的关于空心针穿刺使乳汁瘘发生的可能性上升的案例很少[13]，因此在超声引导下空心针穿刺活检可作为妊娠期间乳腺肿块的诊断方法。手术活检作为穿刺结果不明情况下的补充，目前尚无资料表明乳房手术活检可增加胎儿先天畸形率及病死率。手术切除活检的病理结果准确，可帮助医师根据肿块的大小、病理类型选择治疗方案。因此,对触诊有明显肿块且超声检查高度怀疑恶性肿瘤的妊娠哺乳期患者行手术切除活检是确诊的最佳方案[14]。

3 治 疗

PABC的治疗原则与其他类型乳腺癌一样，可采取手术、化疗、放疗、内分泌、分子靶向治疗等。PABC的特殊之处在于必须考虑母亲和胎儿的双重因素。依据患者确诊年龄、疾病分期、孕周、患者及家属对治疗的要求，具体治疗方案应权衡利弊、慎重选择，将治疗带来的对母亲及胎儿的潜在危险降至最低。

3.1妊娠的处理 PABC患者一旦确诊首先面临的是对妊娠的处理。目前对是否终止妊娠尚存争议。传统观点认为妊娠刺激肿瘤的生长，采取治疗性的终止妊娠是重要的治疗方法。但有文献报道称，采取终止妊娠治疗的患者与未采取终止妊娠治疗的患者的预后并无明显差异，表明终止妊娠并不能改善预后，不建议常规行治疗性的终止妊娠[15]。有学者认为妊娠的处理因充分考虑患者的意愿、疾病分期以及治疗需要，对于发生于妊娠早期(妊娠前3个月)临床分期为Ⅰ期的乳腺癌患者，手术治疗后不需要术后放化疗，可以继续妊娠；对于妊娠期间，疾病分期已处于Ⅱ期或Ⅲ、Ⅳ期的患者或欲保留乳房的患者，术后需进一步接受放、化疗，则应考虑终止妊娠[16]。

3.2手术治疗 外科手术治疗是非PABC最主要的治疗方式，同时也是PABC最主要的治疗方式。国外报道，整个孕期手术都可以安全进行，但大多数会选择孕12周后进行，以减少流产的风险[17]。Difronzo等[18]认为，对于Ⅰ期、Ⅱ期和部分Ⅲ期乳腺癌患者，改良根治术是最佳选择，如肿瘤已侵犯胸大肌可考虑根治术。若选择保乳手术，因术后放疗会影响胎儿的生长发育，故适用于妊娠末3个月的患者[19]。放疗应选择在分娩后进行，以保证胎儿的安全。考虑到放射性核素对胎儿的影响，目前并不推荐行前哨淋巴结活检术。

3.3化疗 许多PABC患者确诊时肿块已较大或已有淋巴结转移，患者往往处于疾病的进展期。一般来说肿瘤直径>2 cm或区域淋巴结阳性的PABC患者均应行辅助化疗。回顾性研究表明，妊娠早期化疗易引发自发性流产或胎儿畸形，应禁止妊娠早期化疗，而妊娠中晚期化疗相对较安全[20]。文献报道的治疗乳腺癌的药物,如蒽环类、紫杉类也可用于妊娠中晚期患者，孕妇未发现严重毒性反应，也未发现新生儿畸形，但对胎儿带来的迟发性毒性反应尚不明确[21-22]。目前可应用于PABC的化疗方案有FEC(氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺)、EC(表柔比星+环磷酰胺)、FAC(氟尿嘧啶+阿霉素+环磷酰胺)、AC-T(阿霉素+环磷酰胺序贯多西他赛)。此外，对于哺乳期患者来说，化疗药物在乳汁中的含量尚不清楚，因此应尽量避免哺乳。在临床工作中须全面评估化疗的必要性，使化疗所带来的获益大于其潜在的危险性，同时结合患者及家属的意愿，全面评估预后再决定是否化疗。

3.4放射治疗 乳腺癌放疗的范围包括乳腺、胸壁以及淋巴结区，标准剂量为50 Gy[9]。PABC患者的放疗范围、剂量与非PABC相同。目前认为妊娠期胎儿允许接受的放射剂量的上限为0.05 Gy。辐射会引起胚胎死亡、胎儿畸形等并发症的发生，由于妊娠后期胎儿会上升至放射野附近，即使在放疗中对胎儿采取防护措施，暴露的剂量也会明显增加[23]。因此,不建议妊娠期间行放射治疗，应在产后或终止妊娠后进行，且放疗开始的时间不迟于术后3个月。

3.5内分泌治疗 PABC内分泌治疗的决定因素是雌激素受体和(或)孕激素受体阳性。对PABC受体的研究发现，雌激素受体的阴性率较高[24]。他莫昔芬具有潜在致畸性，妊娠期使用会导致胎儿出现两性畸形、头面部畸形、眼耳脊柱畸形等[25]。目前认为PABC患者在妊娠期行内分泌治疗是绝对禁止的，尤其是他莫昔芬禁用于妊娠期患者。内分泌治疗应延迟至分娩和化疗结束后使用。如果患者预后不良因素较多，可考虑卵巢去势治疗。因绝大部分药物可进入乳汁，若患者产后需内分泌治疗，治疗期间应停止哺乳。

3.6分子靶向治疗 分子靶向治疗主要是用于原癌基因人类表皮生长因子受体2阳性的PABC患者。PABC患者使用曲妥珠单抗(赫赛汀)的临床研究较少，大多数为个案报道[26]，因缺乏足够的临床证据，无法确定在妊娠期使用曲妥珠单抗的安全性。少量的个案报道发现曲妥珠单抗可透过胎盘屏障引起羊水过少，停药后可自行恢复，未发现胎儿发育受影响[27]。但为安全起见，PABC患者暂不行分子靶向治疗[28]。

4 预 后

PABC的预后与妊娠的关系不大，而与患者年龄、孕期及疾病分期等有关。Loibl等[29]报道，当肿瘤大小、淋巴结转移数目及其他影响预后的标志物相类似时，PABC与非PABC的预后无明显差异。随着现在诊治技术的发展，已出现了基因靶向治疗，通过临床医师的综合治疗，PABC患者的生存期会进一步提高。

5 小 结

PABC患者的临床症状常被妊娠期乳腺的生理性改变所掩盖而未引起患者及临床医师的重视，导致确诊时患者的临床分期较晚。要想改善患者预后、延长生存期就要求乳腺专科医师仔细触诊后选择适当的检查方法并密切随访观察以尽早明确诊断，根据患者的实际情况行个体化的综合治疗。对于PABC还需要更多的临床资料在诊断、治疗和预后方面进行更深入的研究，提高早期诊断率，尽可能地降低综合治疗对胎儿造成的伤害，同时提高母亲的生存率。

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