血清免疫相关性炎性因子在子宫内膜异位症中表达的研究进展

成 臣(综述)，万贵平(审校)

(江苏省中西医结合医院妇产科,南京 210028)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMS)是有生长功能的子宫内膜出现在子宫腔被覆黏膜以外部位的疾病，常导致不孕与疼痛[1]。尽管它是一个妇科良性疾病，却有着类似恶性肿瘤的生物性行为和转移特性[2-3]，在育龄期妇女中发病率高达15%，临床以痛经、性交痛、盆腔包块、不孕为主要表现[4]，严重影响了女性的生活质量。如今尚没有能够准确诊断和监测该病的方法，因此寻找诊治EMS的侵入性较小、容易接受的标志物已经成为现代研究的热点[5]。

EMS是多因素作用的复杂过程，包括异位内膜的附着、入侵、雌激素依赖性的增殖[6]、血管生成[7]及炎性反应[8]等。近年来的大量研究又进一步表明，EMS患者体内存在局部及全身的细胞和体液免疫功能异常[9]。已有研究证实了逆流经血中子宫内膜的成功异位种植可能与机体免疫功能的紊乱和多种细胞因子分泌失调有关[10]，而血清内免疫细胞和异位内膜细胞分泌的各种细胞因子是免疫系统细胞间信息传递的重要媒介[11]。另有研究证实多种免疫细胞分泌的炎性因子，如C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素(interleukin，IL)2、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)等表达和活性增加可促使子宫内膜与腹膜粘连、血管生成，导致EMS的发生。因此，血清中多种免疫相关性炎性因子可能参与了子宫内膜的种植和EMS的发生、发展过程，并对EMS的诊断和了解疾病病变程度有重要意义[12]。

1 CRP

CRP是一种急性时相蛋白和炎性反应的标志物，已作为EMS诊治的一个潜在的非侵入性的生物标志物。它源于患有EMS的女性体内一些促炎性反应的细胞因子，如IL-1、IL-6、TNF的水平上调刺激机体产生的[13]。CRP参与机体的非特异性免疫反应，结合相当于抗原入侵的异位内膜细胞表面的多糖物质，激活补体系统和中性粒单核吞噬细胞，使其产生细胞因子，如IL-1、IL-6等，从而引发对入侵细胞的免疫调理作用及吞噬作用，产生炎性反应，同时激活的免疫细胞释放的细胞因子(如IL-4b)等又能加速CRP的合成。作为临床最有力的炎症标志物之一，EMS患者血清CRP水平显著升高，可用于Ⅲ～Ⅳ期除腹腔镜诊断外的辅助诊断方法。近年来，对超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)的研究已成为EMS免疫性炎性反应的热点，越来越多的研究证明hsCRP的检测对于揭示EMS女性中的低亚临床炎症患者更优于经典的CRP测定检测[14]，hsCRP水平比CRP水平与疾病活动和发展有着更密切的关系[15-16]，故测定分泌期血清CRP水平，甚至进一步检测hsCRP的水平，是EMS诊断和鉴别诊断的重要方法，尤其是对于中度EMS患者[17]，不仅用于疾病的诊断，还可用于病情的进展以及治疗前后疗效监测的指标。

2 IL

IL是活化的T淋巴细胞和巨噬细胞产物，参与免疫细胞合成以及全身多种自身免疫性疾病、炎症性疾病和恶性肿瘤等疾病的发生、发展[18]。许多研究表明，EMS的发病是受炎性介质和免疫细胞控制的，尤其是IL的产生和作用的发挥[19]。EMS患者体内巨噬细胞数量增多，血清IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等Th2类细胞因子水平明显增加，而IL-13、IL-17水平降低。临床上IL既可用于EMS患者治疗前后治疗效果的评估，也可作为判断EMS早期复发的有效指标。

2.1IL-2 IL-2由T细胞或T细胞系产生，主要为Th1，可诱导细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤(natural killer，NK)细胞和由淋巴激活的杀伤细胞等多种杀伤细胞的分化和效应功能，对机体IL-2水平的检测是评估机体免疫活化状态的一个指标。血清中IL-2水平的降低，导致Th1功能降低，其介导的细胞免疫功能降低，从而使异位灶在体内无法清除，检测其水平有助于指导临床治疗和评价复发。

2.2IL-6 IL-6由多种淋巴细胞和非淋巴细胞样组织细胞合成和分泌，主要为Th2和单核/巨噬细胞，参与机体急性炎性反应。在免疫和内分泌中，诱导B细胞增殖分化并分泌免疫球蛋白，促进机体产生自身抗体、诱导细胞毒性作用，影响正常免疫生殖功能；还可作为炎症刺激因子使局部形成非细菌性炎症，加速异位内膜细胞的吸附、粘连和内膜中细胞外基质的破坏并诱导血管内皮生长因子的表达参与血管形成，从而参与异位内膜种植、黏附生长及维持过程。现阶段研究表明，IL-1可明显促进IL-6的分泌，特别是异位内膜中的IL-6分泌明显增加，而在局部和全身发挥抗感染作用，其高表达会加重输卵管损伤和盆腔局部粘连，并刺激成纤维细胞增殖，造成输卵管狭窄阻塞最终导致不孕[20]。EMS患者血清IL-6在早中期明显升高，可作为早期标志物，其对EMS诊断的敏感性和特异性都很高，且与病变程度呈正相关。随着腹腔镜手术后异位病灶的清除而明显下降，故也可作为EMS的一种监测、随访、治疗效果评价的有效指标。

2.3IL-8 IL-8是由单核巨噬细胞、血管内皮细胞产生的，具有激活、诱导T、B细胞分化，增强单核细胞、NK细胞杀伤靶细胞，趋化、激活中性粒细胞的作用，参与了机体的免疫反应过程，还促进中性粒细胞和溶酶体活性及吞噬功能，是机体炎性反应的重要介质，在宿主抵御组织损伤过程中起重要作用。IL-8作为一种潜在的自分泌因素能促进异位内膜的基质细胞生长和子宫内膜细胞的增殖，提高子宫内膜基质细胞与细胞外基质间的黏附力，从而导致盆腔粘连、纤维化，引起发病。已有很多研究表明，EMS患者血清中IL-8水平显著升高，且与疾病严重程度相关[21-22]。IL-8还可使异位病灶基底部的毛细血管数量和面积显著增加，总之，其在EMS发生、发展中主要参与免疫性炎性反应及促进血管生成的作用。活性病灶的评分越高，IL-8水平也越高，其血管生成也越活跃。IL-8与趋化因子受体1结合后还能改变杀伤性T淋巴细胞表面Fas/FasL系统的表达，促进细胞毒性T淋巴细胞的凋亡，导致腹腔内NK细胞及杀伤性T细胞活性下降，从而促进腹腔对异位灶的免疫耐受，延长异位灶的生存时间，有助于种植的异位灶逃避机体的浆膜免疫监视。故检测血清IL-8的水平，可作为EMS早期诊断和指导治疗疗效评估的重要指标。

2.4IL-12 IL-12为NK细胞刺激因子，主要由巨噬细胞产生，可激活NK和T细胞，促进其向Th1分化，增强抗体依赖细胞介导的细胞毒作用及NK细胞毒作用。EMS患者Ⅲ～Ⅳ期血清中IL-12水平均低于正常水平，且显著低于Ⅰ～Ⅱ期，故由IL-12介导的NK细胞活化减少，从而减少了主要由NK细胞介导的外周血淋巴细胞的细胞毒作用，机体的免疫功能下降，免疫细胞对子宫内膜细胞的识别与溶解作用的缺陷将导致子宫内膜的异位增殖和疾病的发生、发展[23]。EMS患者体内IL-12水平降低，且其水平与病变的严重程度有关，不仅可作为疾病的诊断和病情进展的有效指标，在免疫治疗方面也有重要的参考意义。

3 干扰素

干扰素是效应T细胞中的Th1和NK细胞分泌的细胞因子，能够反映机体细胞免疫功能的变化，对血清中其水平的检测是评估机体免疫活化状态的敏感指标，目前研究较多的干扰素γ，由T细胞和NK细胞产生，对胚胎可产生较强的毒性。干扰素可上调异位内膜细胞Bcl-2的表达，使异位内膜细胞凋亡水平显著低于正常水平，从而导致异位内膜细胞逃避免疫攻击，形成异位病灶。研究报道，EMS患者血清和腹腔液中干扰素γ水平降低，与病变程度相关，治疗后升高显著，故检测INF-γ的水平可作为诊断EMS临床期别和指导免疫治疗的参考指标[24]。

4 TNF-α

TNF是由巨噬细胞、单核巨噬细胞和淋巴细胞等分泌的，具有广泛生物学作用，参与免疫应答和多种生理病理过程，包括抗肿瘤、免疫调节、免疫介导、细胞毒性、细胞调节等。近年来研究发现，其与EMS的发生关系密切，机体发生子宫内膜异位后，异位内膜作为抗原刺激患者的免疫系统，诱发机体产生体液和细胞免疫应答，显著增加腹腔液中巨噬细胞数量活化程度以及外周血淋巴细胞的活性，TNF-α在低剂量时主要表现为免疫调节，浓度高时引起病理损伤，诱导炎性细胞因子单核细胞趋化蛋白1、IL-6、IL-8的释放，促进异位内膜细胞增殖、炎性细胞浸润、新生血管生成等，从而形成异位病灶[25]。研究证实，EMS患者血清TNF-α水平升高，且随病情加重而显著升高，可能系腹腔液内存在的大量TNF-α入血所致，也可能与EMS患者外周血单核细胞活性增强，免疫防御功能被破坏，导致机体的细胞因子调节系统紊乱有关[26]。血清TNF-α的水平有可能成为EMS患者免疫治疗和预后转归的重要指标。

5 转化生长因子

转化生长因子是另一种具有广泛生物学作用的多功能活性肽，在胚胎生长、肿瘤增殖、伤口愈合、炎性反应及免疫调节中均具有十分重要的作用。EMS患者血清转化生长因子水平高于正常,且随病情加重明显增高。转化生长因子β作为一种免疫性的调节因子,其基因是EMS的控制基因[27]，能够抑制免疫活性细胞增殖，抑制淋巴细胞分化，从而导致异位子宫内膜上皮细胞逃脱免疫监视[28]，并促进成纤维细胞生长及IL-6的产生，使细胞外基质，如纤维粘连蛋白、胶原蛋白的表达升高并抑制其降解，引起盆腔纤维化和粘连，导致EMS发病[29]。转化生长因子β对单核细胞和成纤维细胞具有一定的趋化作用，且又能活化血管生长因子，使异位病灶周围微血管生成增多，从而加重异位子宫内膜上皮细胞的增殖和浸润。临床上，其可能作为免疫调节因子而用于检测EMS发病程度以及指导治疗。

6 其 他

其他免疫相关性细胞因子，如巨噬细胞移动抑制因子、单核-巨噬细胞集落刺激因子、表皮生长因子、成纤维生长因子、胰岛素样生长因子、细胞黏附分子、肝细胞生长因子等均在EMS患者体内有一定程度的变化，表现出一定程度的升高或降低，参与了EMS的发生、发展过程，并与机体的免疫功能和调节密切相关。目前，临床上已经用体液中的某些生化分子作为EMS的诊断、监测以及药物疗效评价的辅助诊断手段。但由于这些分子的特异性和敏感性不高且存在假阳性、假阴性,临床应用还受到一定的限制。

7 结 语

EMS是机体免疫功能紊乱、细胞因子分泌失调的一种免疫性疾病，免疫因素在其发生、发展中的重要作用已得到很多学者的证实。研究免疫因素与疾病的关系已然成为了当今的热点。随着现代医学中分子生物学的进一步发展，希望能从免疫学以及免疫相关因子的角度，对EMS患者的治疗效果、预后转归、早期复发等进行有效的评估并指导临床，为开辟新的治疗理念和方法提供良好的理论基础。

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