外用中药促进烧伤创面愈合机制的研究进展

2014-03-08赵前思综述吴金虎审校

医学综述 2014年16期

赵前思(综述)，王雄，吴金虎※(审校)

(1.湖北中医药大学药学院，武汉 430065； 2.武汉市第三医院药学部，武汉 430060)

烧伤是战时及日常生活中都很常见的机体损伤，是因物理、化学、放射线等诸多因素作用于机体而造成的一种极其复杂的外伤性疾病。古代中医文献认为烧伤是水火烫伤，其病因是热毒内侵所致；现代中医文献认为烧伤是因热所致，除热外还有毒，其病因机制仍是热毒[1-2]。传统医药在烧伤创面愈合中积累了丰富的经验，特别在外用中药促进创面愈合方面疗效独特，中药尤其是复方制剂，通过“清热解毒”“活血化瘀”“祛腐生肌”等方面发挥其多靶点、多环节、多层次的综合调控作用促进创面愈合。该文将外用中药促进烧伤创面愈合的机制综述如下。

1 抗炎抑菌作用

外用中药可促进创面渗出，渗出的液体可在创面形成一层保护屏障，减少外界环境感染，还能稀释毒素，促进白细胞吞噬作用，促进局部消炎。此外，外用中药还能创造良好的湿润愈合环境，有助于缓解淤滞细胞微循环的血液浓缩状态，防止创面进一步加深[3]。复方虎杖烧伤凝胶[4](由虎杖、当归、五倍子组成)抗炎镇痛实验研究结果显示，与凝胶基质对照组比较，高、低剂量组均能降低炎症模型及烫伤小鼠皮肤毛细血管通透性，显著减轻二甲苯所致小鼠的耳廓肿胀和蛋清所致的大鼠足趾肿胀，使醋酸所致小鼠扭体次数显著减少，扭体反应的潜伏期显著延长，并提高小鼠对热刺激的痛阈值，说明复方虎杖烧伤凝胶具有较好的抗炎镇痛作用。康美肤烧伤膏[5]是根据闽南名医黄金钢验方(由九龙藤、金线莲、冰片、蜂蜡、麻油等组成)临床上主治各种Ⅱ度烧伤。通过试管稀释法测定其对常见致病菌的最低抑菌浓度及大鼠Ⅱ度烧烫伤创面接种金黄色葡萄球菌的实验治疗模型的创面菌落计数，发现其对细菌和真菌均有一定程度的抑制作用，对常见致病菌的最低抑菌浓度范围为3.90～62.50 g/L，大、中、小三个剂量均能有效抑制创面金黄色葡萄球菌生长，且抗菌作用随着浓度增高而增强，其抗菌作用以大剂量最显著。提示康美肤烧伤膏具有较强的抗菌活性和较广的抗菌谱，对于烧伤、烫伤创面感染具有一定的防治作用。

2 调节创面免疫功能

外用中药可激活中性粒细胞、淋巴细胞，使之向伤口趋化，并释放巨噬细胞趋化因子等免疫活性物质，使巨噬细胞聚集于创面，发挥其吞噬细菌、病毒、坏死组织、细胞碎片等诸多作用。巨噬细胞也是合成与分泌纤维结合蛋白的场所，纤维结合蛋白可作用于成纤维细胞和肌成纤维细胞，使之迅速增殖并加速胶原合成。虎黄烧伤搽剂[6](由虎杖、大黄、红花、细辛、冰片等组成)适用于浅、深Ⅱ度烧烫伤创面，对机体免疫功能的影响实验结果显示，其能显著提高小鼠血清溶血素水平，表现为光密度值显著提高，而环磷酰胺对照组的结果相反；不同剂量对小鼠巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指数均有显著的提高作用，大剂量组显著强于磺胺嘧啶银对照组，大、小剂量组均强于生理盐水对照组；对烫伤创面分泌物中溶菌酶含量有提高作用，大、小剂量组均强于磺胺嘧啶银对照组。说明虎黄搽剂能激活机体的抗菌能力，调节机体的免疫功能，从而增强机体的防御和修复能力。生肌象皮膏的相关研究显示，其抗感染作用与它对巨噬细胞的激活、加强趋化性，抑制移动及使其吞噬作用和局部免疫作用增强有关[7]。

3 促进创面血液循环

外用中药能使创面新生毛细血管数目增多，管腔扩大，血运旺盛，形成小动脉与小静脉。毛细血管的通透性增加有利于营养运输，分泌多种细胞因子，促进毛细血管生成、成纤维细胞的增殖及胶原沉积，促进在表皮再生中起支持和营养作用的创面纤维渗出，便于新生表皮向创面移动，从而促进创面快速愈合。王云国等[8]在用中药桃胶涂膜治疗大鼠深Ⅱ度烧伤创面的实验研究中，记录48 h内创面血流改变并取创面组织进行含水量测定，结果显示桃胶涂膜组与磺胺嘧啶银、湿润烧伤膏两个对照组比较，24 h血流速度快，细胞含水量高，伤后大体情况最好，表明桃胶涂膜能改善创面血液微循环、保护创面。吕瑞林等[9]在用芦荟提取物对大鼠烫伤创面微血管形成的影响实验中取大鼠创面皮肤测定创面组织中血管内皮生长因子水平，采用Ⅷ因子免疫组织化学染色计算微血管密度，结果显示，烫伤后第7、14、21日，与等渗盐水组比较，实验组创面血管内皮生长因子水平显著增加，在烫伤后第14日和第21日，实验组创面微血管密度显著大于等渗盐水组。提示芦荟提取物是通过增加血管内皮生长因子合成和释放，促进创面血管形成这一途径促进烫伤创面愈合。

4 促进肉芽组织的生长

肉芽组织生长是创面修复愈合的主要环节，肉芽组织中各种氨基酸含量与肉芽组织生长好坏及表皮再生密切相关。外用中药能促进氨基酸的分泌，加速肉芽的生长。张士洋等[10]在考察复方虎黄搽剂(由虎杖、大黄、细辛等组成)治疗Ⅲ度烫伤大鼠创面药效学实验中，测定各组大鼠烫伤后即时及治疗后第11日，第21日创面羟脯氨酸含量。结果显示，复方虎黄搽剂高、中剂量组创面组织羟脯氨酸含量较溶剂对照组显著增加，提示复方虎黄搽剂对皮肤烫伤创面愈合的促进作用可能是通过增加创面组织的胶原合成来产生的。胡丽华[11]研究认为，生肌愈疡散(由珍珠粉、白芷、白及、大黄、黄连、冰片等组成)所含中药多具有“祛腐生肌”之效。该方药可促进坏死组织液化脱落，避免细菌定植、增生、侵袭导致的炎性浸润及创面感染加深，还可促进肉芽组织增生及创面周围上皮的增生迁移，换药时可见创缘乳白色上皮向心性生长，可在新生肉芽组织上完成迁移，从而不经植皮而封闭创面。

5 对创面成纤维细胞及Ⅰ、Ⅲ型胶原的作用

创面愈合过程中的主体细胞是成纤维细胞，在创面愈合修复中起着至关重要的作用。新生毛细血管与成纤维细胞构成肉芽组织，可填充缺损的创面，利于上皮细胞的爬行，促进创面愈合。成纤维细胞所产生的胶原是细胞外基质的主要组分，胶原的代谢结果会直接影响创面修复的质量。杨军等[12]在用中药烧伤油治疗大鼠深Ⅱ度烫伤创面的实验中，采用酶联免疫吸附法测定创面Ⅰ、Ⅲ型胶原比例和流式细胞仪测定创面真皮成纤维细胞周期，测定结果显示，烧伤油组创面G0/G1期细胞百分比降低，S期成纤维细胞增高，在伤后11 d烧伤油组和磺胺嘧啶锌软膏组与烫伤对照组比较差异均有统计学意义，提示烧伤油组中真皮成纤维细胞DNA合成和细胞增殖更为活跃。王东风等[13]用双黄烧烫伤喷雾剂(由大黄、黄柏、麝香、血竭等组成)治疗大鼠深Ⅱ度烫伤创面实验结果显示，实验组及模型组羟脯氨酸含量在伤后第3日开始升高，至第14日达到峰值，随后降低，在伤后第7日和第14日，中、高剂量实验组的羟脯氨酸含量显著高于模型组，提示双黄烧烫伤喷雾剂可以促进烧伤创面的胶原蛋白的合成。

6 对创面生长因子的影响

生长因子不仅有助于炎性细胞趋化，促进成纤维细胞与血管内皮细胞增殖，有利于基质的形成，而且对后期的组织改建也有重要影响。目前已经构建了表皮生长细胞因子、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)及转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)等多种生长因子，主要用于促进肉芽组织生长、血管化和再上皮化等[14]。洪振丰等[15]在大鼠Ⅱ度烫伤创面给予康美肤烧伤膏后，采用免疫组织化学染色半定量分析，测定伤后3、7、14、21 d的创面愈合率及创面组织中bFGF及其受体(bFGFR)的表达，结果显示治疗组创面愈合率高于自然愈合组，差异有统计学意义；治疗组在创伤愈合的早、中期创面bFGF和bFGFR蛋白的表达显著高于自然愈合组。提示其作用机制可能是通过提高创面组织bFGF和bFGFR的表达，促进组织生长，从而加快创面的修复过程。李若志等[16]用中药烧伤膏(由黄芩、黄连、黄柏、大黄等组成)治疗Ⅱ度烫伤大鼠，采用免疫组织化学法检测TGF-β1的表达，并计数阳性细胞数和微血管密度，实验结果显示TGF-β1表达主要在炎性细胞和毛囊上皮细胞，伤后第3日和第5日，中药烧伤膏组TGF-β1的阳性表达率显著高于对照组，中药烧伤膏组TGF-β1表达的高峰早于且强于对照组，第5日微血管密度计数中药烧伤膏组显著高于对照组。提示中药烧伤膏能促进烫伤创面的愈合，其作用机制可能与早期提高组织TGF-β1的表达、促进新生血管的形成有关。

7 促进细胞增殖

创面愈合依赖于上皮再生，此过程由来自创缘和创面皮肤附件的表皮细胞通过创面表面的增殖和迁移来完成，创面修复还需要角质细胞、毛囊表皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞的大量增殖。曹蔚等[17]研究椒目仁油和盐酸小檗碱合用对大鼠深Ⅱ度烫伤的治疗作用实验，创面组织经HE染色后镜下观察伤后第14日椒目仁油和盐酸小檗碱(8∶1)合用组、椒目仁油组与模型组比较，成纤维细胞增殖多，真皮胶原纤维排列整齐，而模型组、溶剂组真皮胶原纤维排列较紊乱，肉芽少，伤后第21日椒目仁油组新生表皮已连接成片，表皮层厚，染色深，而模型组、溶剂组新生表皮未完全覆盖创面，说明椒目仁油可加快胶原合成，促进上皮细胞增殖，加速烧伤创面愈合。中药桃胶涂膜[6]的药效学实验中，细胞DNA周期分析显示，伤后第10 日，与对照组比较，桃胶涂膜组S期细胞百分比高，G0/G1期细胞百分比低，表明中药桃胶涂膜组中细胞DNA合成和细胞增殖更为活跃。

8 促进细胞凋亡

细胞凋亡与创面修复有密切关系，它参与调控创面愈合过程中的多个环节而影响预后，通过细胞凋亡机制可使炎症过程中凋亡细胞被炎性细胞和其他细胞有效清除，利于创面的愈合和减轻愈合组织中瘢痕的形成。刘颖等[18]用烧伤膏(由大黄、赤石脂、炉甘石、五倍子、地榆炭、冰片等组成)对浅Ⅱ度烧伤小鼠连续外涂15 d后对烧伤组织进行病理形态学观察，发现烧伤膏能加快烫伤后皮肤细胞的修复与更新，清除变性或凋亡的细胞及其有害物质，促进烫伤局部新血管的生成，同时也发现应用烧伤膏治疗后小鼠烫伤皮肤未发现显著的炎症，提示此现象可能与烧伤膏中大黄等药物抗菌、清除炎性因子、抗氧化和促进微循环等有关。罗聪等[19]在复方烫疡油(由虎杖、大黄等组成)促进小鼠深Ⅱ度烫伤创面愈合、减少瘢痕形成作用的实验研究中用免疫组织化学法观察Ⅰ、Ⅲ型胶原和TGF-β1的变化，原位末端凋亡法定量观察组织细胞的凋亡指数，实验结果显示，与其他组比较，组织基质中Ⅰ、Ⅲ型胶原比例部分恢复，TGF-β1表达降低；凋亡细胞在表皮、真皮及皮下纤维结缔组织中均可见到，第7日达高峰，之后逐渐下降，复方烫疡油组凋亡指数显著高于其他组。表明复方烫疡油可促使成纤维细胞凋亡，减少瘢痕形成的作用。

9 对创面微量元素、pH值的影响

创面营养、微量元素、pH值对于创面愈合起着一定作用。微量元素Zn是DNA聚合酶和RNA聚合酶的辅酶成分，与细胞的分裂及蛋白质的合成有密切关系，直接影响创面的修复。外用中药能够降低创面分泌物pH值，在酸性环境下，促进创面组织中氧合血红蛋白释放氧，有利于组织利用。同时，可中和腐肉和微生物经尿素酶分解产生氨造成的碱性环境，而避免其形成组织毒而影响创面愈合。朱红娟等[20]研究认为，蜂蜜对于烫烧伤创面的抗菌消炎作用的机制可归结为其自身的黏滞性、高渗透性、酸性环境和其含有的天然抗菌成分。珍珠粉[21-22]外用清热止痛、生肌敛疮，现代药理研究显示其含碳酸钙、多种氨基酸和30多种微量元素，有促进肉芽增生的作用。

10 结语

外用中药促烧伤创面愈合的作用机制主要是通过抗炎抑菌，调节创面免疫功能，改善局部血液循环，促进成纤维细胞的增殖，促进肉芽组织生长，影响生长因子分泌，促进细胞凋亡等途径来实现。然而，当前的研究多数是药效的验证实验，而对具体的有效成分和作用机制的研究还不够深入。因此，要充分发挥中药外用在烧伤修复中的作用，以中医理论为指导，进一步通过现代临床和实验研究手段对外用中药的有效成分、复方配伍、剂量以及剂型的改变对疗效产生的影响等多方面进行系统的研究，以开发更加科学、合理、有效的制剂。

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