中西药物合用的药动学相互作用及机制

2014-03-08韩伯杨综述姚玉红审校

医学综述 2014年16期

韩伯杨(综述)，姚玉红(审校)

(1.济宁市兖州区人民医院药剂科，山东兖州 272100； 2.山东大学药学院,济南 250012)

中西药物合用的药动学相互作用是指中药或西药改变合用西药或中药的吸收、分布、代谢、排泄，从而改变其血药浓度、疗效或产生毒性反应。随着中西医结合工作的开展、我国医改的不断深入和疾病谱的变化，中西医结合疗法和中西药联用被广泛地应用于临床治疗中。中药成分复杂，与西药合用往往会产生相互作用，首先导致药动学变化，表现为临床疗效、不良反应以及毒性改变。因此，探讨中西药物合用的药动学相互作用，对中西药物合用后的有效性、安全性进行评价，有利于对促进中西药物的合理应用、保障临床安全用药。

1 吸收过程的相互作用及机制

药物吸收取决于多种因素，其中与下述两因素关系密切：①药物本身的理化性质，如溶解度、溶解速率、吸附、配合等；②机体的生理生化因素，如消化液的pH值、胃肠动力学性质、肠道菌群等。上述因素在药物的作用下发生改变，促使中药或西药吸收的改变。

1.1配合物和沉淀物的生成减少吸收

1.1.1配合物的生成含金属元素(含钙者有石决明、石膏、龙骨、阳起石、牛黄解毒丸、明目上清丸[1]、牡蛎、海藻、牛黄解毒片[2]、瓦楞子、安宫牛黄丸[3]、龙齿、寒水石、珍珠、牛黄上清丸、龙牡壮骨冲剂等，含镁者有滑石粉、代赭石[4]、明目地黄丸等，含铁者有自然铜、磁石、降矾丸等，含铝者有明矾等)的中药口服后在胃酸的介质中生成金属离子可以与大环内酯类抗生素[5]、与四环素类[2,6-8]分子结构中的酰氨基及多个酚羟基、与喹诺酮类[2]结构中的羰基、与异烟肼[2,8]分子结构中的肼类官能团、与左旋多巴[2]分子结构中的游离酚羟基结合生成难溶性配合物，减少吸收。含金属元素的西药(如抗酸药氢氧化铝凝胶、氧化镁等)与丹参及其复方制剂、逍遥丸等同服，西药在胃中生成的铝镁等离子与丹参酮或酚(丹参含)、槲皮素(逍遥丸含)生成不易吸收的配合物[9-11]。故上述中西药物不可合用。

1.1.2沉淀物的生成 ①含鞣质较高的中药，如五倍子、六味地黄丸、七厘散、大承气汤等[8,12-13]与含金属成分的西药如补钙剂、补血(铁)剂等；与生物碱类西药如可待因、麻黄碱、莨菪碱等；与抗生素、抗真菌药[1,7]等；与蛋白酶制剂，与苷类西药[6]，与索米痛片(去痛片)、复方氨酚烷胺片(感康片)、酚氨咖敏片(克感敏片)[1]；与维生素B1合用生成鞣酸盐沉淀[1,6,9]。②含皂苷成分的中药如人参、三七、远志与硫酸亚铁、次碳酸铋等含金属元素的盐类西药合用生成沉淀[8]。③甘草与盐酸麻黄碱合用生成沉淀[8]。④石膏、牛黄解毒片等含钙中药与硫酸盐类的西药合用生成沉淀。⑤含生物碱的中药如附子、知柏地黄丸与酶类制剂合用生成沉淀[13]。⑥雄黄、砒霜及含雄黄的中成药与酶类制剂合用生成沉淀[11,13]。

1.2吸附作用的产生减少吸收中药煅炭后(如蒲黄炭等)含具有强大吸附作用的活性炭，在肠道中吸附抗生素、生物碱、激素、维生素、蛋白质类西药,使其在肠道中的吸收减少[1,4,7-8]。

1.3抑制作用的产生减少吸收氯霉素分子中的硝基苯基团直接抑制胃肠细胞对含铁中药的吸收，使其吸收减少[7]。含金属成分的中药阻止受体拮抗剂的吸收。连翘具有抗单胺氧化酶抑制样作用，抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺的吸收,已有多例合用发生不良反应的报道[14-15]。碱性中药如硼砂、行军散等升高胃液的pH值，与铁剂合用，减少铁的吸收；同时硼砂又能与铁剂反应生成沉淀，也影响吸收[11]。

1.4肠道菌群失衡减少吸收阿莫西林抑制肠道某些细菌增殖，打破肠内菌丛的平衡，与含黄芩苷的中药同服，能使黄芩苷血浆浓度(ρmax)和从0～24 h这段时间的药-时曲线下总面积(AUC 0→24 h)分别降低约64%和69%,故阿莫西林减少黄芩苷的吸收[4]。

1.5胃肠动力学的变化改变吸收莨菪等含莨菪生物碱的中药具有抑制胃肠动力作用，延缓胃排空，使红霉素在胃中滞留时间延长，酸性介质中分解增多，吸收减少，疗效降低；使洋地黄类强心苷吸收蓄积增加，导致中毒[2-3]。砂仁等抑制肠道动力，使肠道蠕动减慢，延长维生素B1、维生素BB12、利福平、地高辛、灰黄霉素等在小肠上部停留时间，吸收增加[1,4,10]。番泻叶等含有蒽及衍生物成分，增加胃肠蠕动，地高辛在胃肠滞留时间缩短不能充分溶解，吸收减少，血药浓度降低[1,3,14]。甲氧氯普胺、多潘立酮等使肠蠕动加快，减少与其合用中药的胃肠滞留时间，吸收减少[10]。

1.6胃肠道pH值的变化改变吸收胃肠道pH值的变化导致药物的解离度、溶解速率、溶解度、稳定性的变化，从而改变吸收。①解离度的变化：碱性中药如硼砂、胃宁散、梅花点舌丸、陈香白露片等使胃肠道pH值升高，与弱碱性的氨茶碱等合用时，可使其解离度降低，增加吸收；反之与弱酸性的阿司匹林等合用则减少吸收[1-2,4-5]。②溶解速率的变化：大黄苏打片与弱酸性阿司匹林合用，碳酸氢钠升高胃肠pH值，增加阿司匹林的溶解速率，促进胃排空和肠吸收，吸收起效更快[1,6]。③溶解度的变化：碱性的陈香白露片等中药升高胃肠pH值，使弱碱性四环素类溶解度降低，吸收减少，药效降低[1-2,4,6-7]。④稳定性的变化：海螵蛸等碱性中药提高胃内pH值，减少苯唑青霉素、红霉素被胃酸破坏，增加肠道吸收，提高抗菌活性;弱酸性中药如山楂、五味子糖浆等则与碱性中药的作用相反[16-17]。含有皂苷成分的中药，如人参等与酸性较强的西药合用，西药的酸性极易使水解酶催化皂苷解离失效，不宜合用[8]。

2 分布过程的相互作用及机制

中西药物合用后，在体内的分布发生改变，疗效发生变化，有时会产生或增加毒性。

2.1改变脑组织中药物浓度硼砂及其制剂与庆大霉素等氨基糖苷类合用，增加其在脑组织中的浓度和对前庭神经的毒性，形成暂时性或永久性耳聋[1,6,8]。

2.2改变胆管中药物浓度枳实等松弛狄奥扩约肌，降低胆管内压，大大提高庆大霉素在胆管内的浓度，提高疗效[1,6]。

2.3改变药物血浆蛋白结合率含钙中药吸收后钙离子可降低血浆蛋白与庆大霉素结合，血药浓度升高，毒性增加[7]。药根碱是黄连等的有效成分，与血浆蛋白高度结合，可通过竞争把华法林等置换出来，致血药浓度明显升高，药效和毒性增强[4]。当中西药物蛋白结合率均>90%时，中药极有可能置换西药，从而引起西药分布、浓度、药效及毒性的改变；蛋白结合率约90%的中药数量多，如盐酸去氢骆驼蓬碱、克班宁注射液、七叶皂苷分别为(87.1±5.3)%、95%、≥90%[5]。

2.4改变血液及肝脏内药物浓度含鞣质的中药与磺胺类合用，影响其代谢速度，增加其在肾脏的重吸收，导致血液及肝脏内浓度增加，严重者可发生中毒性肝炎[2]。

3 代谢过程的相互作用及机制

药物在体内的代谢即生物转化，关系较密切的两种酶：一是单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)；二是肝微粒体细胞色素P450酶系(cytochrome P450 proteins,CYP)，主要的药物代谢酶亚型(同工酶)为CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1等，是药物代谢过程中发生相互作用的主要靶点，含量和活性易受中西药物的影响。目前已知对CYP产生影响的有2000多种中西药物，使CYP水平增加、活性增强的作用称酶诱导作用，具有此作用的药物称药酶诱导剂；相反，使CYP或MAO水平减少、活性降低的作用称酶抑制作用，具有此作用的药物称药酶抑制剂。

3.1酶诱导作用 ①甘草和五味子：甘草酸能显著诱导雄性大鼠的CYP3A、CYP2B1、CYP1A2的活性，五味子也可诱导CYP的活性，因此临床上生甘草或五味子及其制剂如复方甘草片等与阿米替林等三环类抗抑郁药、巴比妥类、格列本脲(优降糖)、华法林等合用，有可能使西药代谢加速、代谢物或不良反应增加[18]。②藤黄：滕黄中分离出的双黄酮化合物使CYP3A4的水平增加，促进黄曲霉毒素B1的代谢灭活，减弱其基因和细胞毒性[18-19]。③丹参：丹参的主要成分丹参酮ⅡA诱导CYP1A2活性，复方丹参滴丸等和咖啡因等合用，其疗效降低[18,20]。④当归：当归多糖诱导CYP，有恢复泼尼松龙引起的酶活性改变的作用[18]。

3.2酶抑制作用

3.2.1CYP抑制作用 ①白芷：白芷提取物为大鼠肝微粒体CYP2C、CYP3A、CYP2D抑制剂，减少甲苯磺丁脲、地西泮、硝苯地平、丁夫洛尔的体内代谢，合用时应注意[18]。②大豆：大豆主要活性成分大豆异黄酮抑制华法林的代谢酶CYP1A2的活性，合用后，华法林药峰浓度(Cmax)、从0～144 h这段时间的药-时曲线下总面积(AUC 0→144 h)、从零时间至全部消除这段时间的药-时曲线下总面积(AUC 0→∞)显著增加，血浆表观清除率(CL/F)显著减小,提示两者长期合用时，应密切监测华法林的抗凝指标和血药浓度[4,18]。③葡萄柚：葡萄柚汁选择性抑制CYP3A4(肠壁组织细胞所含)，增加合用药物的生物利用度或血药浓度，容易发生不良反应或中毒。曾有过敏性鼻炎患者服用特非那丁期间饮用葡萄柚汁导致死亡的报道，原因可能是葡萄柚汁抑制CYP3A4活性和特非那丁的代谢，使体内特非那丁的浓度达到致死性心律失常的中毒范围[5,18-20]。④贯叶连翘：贯叶连翘所含贯叶金丝桃素(间苯三酚类物质)为抗抑郁的主要成分，非竞争性抑制CYP2D6、竞争性抑制CYP2C9和CYP3A4，从而改变阿米替林、茶碱、环磷酰胺、地高辛、口服避孕药、华法林、抗病毒药的代谢[18-19]。⑤华中五味子：一项人体试验表明，其醇提取混合物五酯胶囊可能是CYP3A4的抑制剂，合用五酯胶囊后，咪哒唑仑AUC 0→24 h和Cmax分别增加119.4%、85.6%，血浆清除率[CL(s)]降低52.1%，达峰时间(tmax)延迟1倍[4]。

3.2.2MAO抑制作用西药帕吉林(优降宁)、呋喃唑酮、异烟肼、某些头孢菌素等为MAO抑制剂，延缓巴比妥类、吩噻嗪类及口服降糖药的代谢，延长其作用时间，合用时应注意。由于优降宁等抑制MAO，单胺类神经递质去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺不被破坏蓄积于神经末梢的囊泡中，当与含酪胺或酪胺类化合物的中药如枳实、哮喘冲剂、大活络丹、人参再造丸等合用时，蓄积的神经递质大量释放，血压突然升高，严重者出现高血压危象甚至脑出血[1-2,6-7,12]，故禁止合用。

3.3酶诱导与抑制的双重作用 ①银杏叶：银杏叶提取物(ginkgo biloba extract,GBE)能诱导CYP1A2的活性，显著降低普萘洛尔的血药浓度；大剂量的GBE使CYP3A的活性增强，促进辛伐他汀的体外代谢;GBE为CYP2C19、CYP2E1的诱导剂，分别增强美芬妥因、奥美拉唑和氯唑沙宗的代谢。GBE能显著降低CYP3A4的活性，当GBE(剂量为20 mg/kg)与硝苯地平(剂量为5 mg/kg)同时口服时，明显减弱西药的代谢；GBE能够减少异烟肼和利福平增加的CYP水平。故上述中西药物合用时需密切监测西药血药浓度的改变，或尽量不合用[18]。②人参：人参成分人参皂苷Rd对CYP3A4、CYP2D6有较弱的抑制作用，对CYP2C19、CYP2C9的抑制作用更弱；人参皂苷Rc、Rf的浓度为200 μmol/L时可以分别增加CYP2C9 70%的活性和CYP3A4 54%的活性[18-20]。因此,人参与经CYP2C9、CYP3A4代谢的西药合用时，可能会由于酶诱导作用影响药物的疗效和不良反应[19]。③当归：当归注射液沉淀物的提取物为CYP3A的诱导剂，由于CYP3A参与大多数临床口服药的代谢，故对多种中西药物存在相互作用的可能，应引起足够的重视。此外,还发现此提取物提高肝脏总CYP水平，提示其还存在着对其他CYP同工酶的更广泛的作用[20]。④药酒：药酒中的乙醇，小剂量(还有嗜酒慢性中毒者)可诱导CYP活性；大剂量(还有酒精急性中毒时)则可抑制CYP活性，能使与之合用的其他药物代谢、疗效、不良反应、毒性发生改变[3]。⑤补肾复方汤剂：方中含生熟地、补骨脂、淫羊藿、山药等，大剂量为小鼠CYP抑制剂，减缓戊巴比妥钠的代谢速度，明显延长小鼠的睡眠时间；小剂量则对小鼠CYP有诱导作用[6]。⑥黄芩：黄芩的黄酮成分黄芩素、汉黄芩素为小鼠CYP2E1的抑制剂，汉黄芩素特异性降低CYP1A1、CYP1A2的代谢活性，黄芩苷选择性诱导CYP1A1、CYP2B1、CYP2C11，且作用明显[20]。⑦宽叶连翘：其提取物诱导CYP3A4、CYP2E1,抑制CYP1A2、CYP3A2，从而引起许多合用药物如地高辛、华法林等代谢的改变[18]。⑧葛根：其主要成分葛根素为CYP1A1、CYP1A2、CYP2A1、CYP2C11诱导剂,为CYP3A、CYP2E1、CYP2B1抑制剂[20]。

4 排泄过程的相互作用及机制

4.1肠道排泄含鞣质较多的中药五倍子等与四环素、红霉素、氯霉素、利福平,士的宁,硫酸亚铁等合用，由于中药吸附西药，两者在肠道内结合不被吸收的同时，影响排泄，导致肝内血药浓度升高，严重者有发生中毒性肝炎的危险[3]。

4.2胆汁排泄经胆汁排泄的药物多数是分子内具有较多亲水基团，且相对分子质量>500，如灯盏花乙素、染料木黄酮、清胆合剂、丹参酮等的葡萄糖醛酸结合物皆为胆汁排泄，由于借助载体蛋白，有可能存在中西药物相互作用，进而改变血药浓度。另外，肠肝循环可能改变药物的保留时间[5]。

4.3肾脏排泄

4.3.1肾脏排泄的改变酸性中药如五味子等降低肾小管内尿液的pH值，减少酸性西药如苯巴比妥等的解离，增加其在肾小管内的重吸收，排泄减少，提高血药浓度和疗效；增加碱性西药如氨茶碱、氨基糖苷类抗生素等的解离，减少其重吸收，排泄增加，降低血药浓度和疗效。碱性中药如硼砂等则与酸性中药的作用相反，增加氨基糖苷类抗生素等碱性西药的血药浓度，耳毒性增加；降低酸性西药血药浓度及疗效。

4.3.2肾脏毒性的改变酸性中药与磺胺类、大环内酯类抗菌药合用时因肾小管内尿液的pH值降低，西药的溶解度降低导致结晶尿和血尿，增加西药的肾毒性；碱性中药与酸性中药作用相反,防止西药肾毒性的发生[1,6-7,11-12]。

5 结语

中西药合用被广泛地应用于临床治疗中，55%以上的患者服用西药的同时服用中药[2]，因此中西药合用有必要系统总结和研究，对于虽无明显临床症状但发生率较高的相互作用，注意积累资料，为进一步研究提供参考；对于疗效发生变化、不良反应增多或毒性增强的相互作用，密切观察，必要时进行血药浓度监测；对于有效成分之间的理化反应、药动学方面的相互作用进行系统的研究，建立中西药合理用药的基础数据及安全性评价的科学支撑性数据，形成中西药合理配伍应用的理论，指导临床、患者、公众合理、安全地应用中西药物。

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