钠葡萄糖协同共转体2抑制剂的临床研究进展

许 丽(综述)，李 倩(审校)

(南京医科大学附属南京医院内分泌科，南京 210006)

2型糖尿病是机体的肝脏、骨骼肌等重要器官对胰岛素抵抗引起的相对胰岛素缺乏所致的疾病，在此病程中，胰腺产生的胰岛素量逐渐减少，最终导致胰岛素完全缺乏，因此纠正胰岛素抵抗与胰岛素替代治疗是目前治疗2型糖尿病的主要方法。这种胰岛素依赖机制的药物治疗在一段时间后会失效，因此人们致力于研究不依赖胰岛素的新型抗糖尿病药物，如钠-葡萄糖转运子2(sodium-glucose transporter 2，SGLT2)抑制剂，这类药物是抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，从而降低体内的血糖水平，现就其作用机制及临床特点予以综述。

1 SGLT的作用机制

葡萄糖直接参与新陈代谢，为机体所需能量的主要来源，但其不能自由通过细胞膜的脂质双层结构，必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。研究表明，肾脏中存在两大类葡萄糖转运蛋白：一类是易化扩散的葡萄糖转运蛋白，另一类是钠依赖的葡萄糖转运蛋白，即SGLT，它是通过催化葡萄糖偶联顺梯度转运的Na+透过细胞内膜来完成葡萄糖的主动转运(逆浓度梯度)，这个过程需要消耗能量[1]。SGLT主要分布于肾小管上皮细胞管腔侧，小管液中葡萄糖通过SGLT进入细胞后，又能被上皮细胞基膜侧的易化扩散的葡萄糖转运蛋白转运至周围毛细血管网中，从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收。因此，SGLT对机体血糖稳定起着关键作用。目前人们研究最多的是SGLT1和SGLT2，SGLT1主要分布在肠道、肾脏、心脏和脑，其主要生理功能是完成葡萄糖的吸收；但是SGLT2特异性地分布于肾脏近曲小管S1部位，负责近曲小管对原尿中葡萄糖的重吸收。SGLT2基因位于染色体16p11.2，其基因突变导致家族性肾性糖尿，每日可以从尿液中排出最高达170 g的葡萄糖，尽管患者一直存在大量糖尿，但无血糖异常，身体状况良好。因此，SGLT2作为新的抗糖尿病药物靶点，为糖尿病的治疗提供了新思路，目前进入临床SGLT2抑制剂有达格列净(Dapagliflozin)、托格列净(Tofogliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)、坎格列净(Canagliflozin)、伊格列净(Ipragliflozin)。

2 SGLT2抑制剂的临床特点

2.1对血糖和体质量的影响 SGLT2抑制剂可以降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)及空腹血糖，对降低餐后血糖不明显，但有的SGLT2抑制剂有低效的SLTT1抑制剂作用，可以延缓肠内葡萄糖吸收，降低餐后血糖[2]。List等[3]将389例初诊断、未用药的2型糖尿病患者随机分配到SGLT2抑制剂组、二甲双胍组和安慰剂组进行治疗12周，结果显示HbA1c在SGLT2抑制剂组下降0.55%～0.90%，在二甲双胍组下降0.73%，在安慰剂组下降0.18%；空腹血糖在SGLT2抑制剂组下降0.88～1.70 mmol/L，在二甲双胍组下降0.99 mmol/L，在安慰剂组下降0.33 mmol/L；各组餐后血糖水平下降相差不多。在研究最后，以HbA1c<7%为目标，三组达成率分别为40%～59%、54%、32%。SGLT2抑制剂组每日尿糖52～85 g，安慰剂组每日尿糖6 g。SGLT2抑制剂组的体质量下降也比二甲双胍组与安慰剂组高，分别为2.5～3.4、1.7、1.2 kg。

Bailey等[4]研究2型糖尿病患者正在服用二甲双胍单药治疗血糖控制不佳时，加用不同剂量的SGLT2抑制剂(2.5、5、10 mg)治疗24周，观察血糖及体质量变化，结果显示HbA1c与空腹血糖均有显著改善，HbA1c在安慰剂组下降了0.30%，SGLT2抑制剂组2.5 mg、5 mg及10 mg分别减少0.67%、7.0%及0.84%。在24周研究的最后，以HbA1c<7%的目标达成率,在5 mg SGLT2抑制剂组为33%，10 mg SGLT2抑制剂组为40.6%，而安慰剂组为25.9%。空腹血糖SGLT2抑制剂各剂量组在第1周时下降非常明显，在24周时从基线下降了0.99～1.30 mmol/L，而安慰剂组下降了0.33 mmol/L，两组比较差异有统计学意义。24周后SGLT2抑制剂组患者体质量减少2.2～2.9 kg，然而安慰剂组体质量仅减少0.9 kg。

还有一项研究是比较SGLT2抑制剂与格列吡嗪的降糖效果，结果是它们具有等效性，但SGLT2抑制剂可以减轻体质量，这项研究入选是在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c基线平均7.7%)，加用SGLT2抑制剂或者加用格列吡嗪治疗进行为期52周的等效研究，在前18周，逐渐调整SGLT2抑制剂和格列吡嗪剂量，调整梯度为每日5、10、20 mg或达到最大耐受剂量。结果显示，在18周时格列吡嗪的平均HbA1c下降显著。然而，在研究终点时两组HbA1c下降一致(均为0.52%)，表明SGLT2抑制剂与格列吡嗪是等效的。另外，SGLT2抑制剂组体质量下降3.22 kg，而格列吡嗪组体质量上升1.2 kg，在所有入选的患者中，在研究终点时，体质量减少≥5%的人群中，SGLT2抑制剂组为33.3%，而格列吡嗪组为2.5%，两组在体质量变化上差异有统计学意义[5]。

Wilding等[6]对正在使用大剂量胰岛素(≥50 U/d)与口服增敏剂的血糖控制欠佳的2型糖尿病患者进行研究，共入选了71例患者，按1∶1∶1的比例随机分配到SGLT2抑制剂 10 mg组、20 mg组及安慰剂组，进行12周的研究。结果显示,三组的胰岛素基础量均减少50%，但SGLT2抑制剂 10 mg组与20 mg组的HbA1c分别减少了0.61%、0.69%，而安慰剂组增加了0.09%。平均空腹血糖在安慰剂组与SGLT2抑制剂10 mg组分别增加了0.98 mmol/L和0.13 mmol/L，而在SGLT2抑制剂 20 mg组减少了0.53 mmol/L。SGLT2抑制剂10 mg组与20 mg组总体质量下降高于对照组，分别为4.5、4.3、1.9 kg。

Zhang等[7]研究SGLT2抑制剂对不同病程的2型糖尿病患者的安全性和有效性，共入选了209例患者，151例早期患者(未经治疗)，58例晚期患者(予胰岛素合并口服增敏剂治疗)，两组平均病程分别为0.9年和11.1年，被随机分配到SGLT2抑制剂10 mg组 、20 mg组和安慰剂组，治疗12周，结果显示晚期患者HbA1c、体质量、空腹血糖与尿糖排泄比早期患者下降更加明显。SGLT2抑制剂治疗与安慰剂相比，两组患者有相似的HbA1c减少。HbA1c基线越高，研究结束时下降幅度越高。晚期患者体质量明显减少，即晚期比早期患者在安慰剂组、SGLT2抑制剂10 mg组、20 mg组分别多减少0.6 kg、2.3 kg、2.5 kg。基线体质量指数越高，体质量减少也越多。

2.2对电解质、肾功能的影响 目前在血浆电解质、血肌酐或预计的肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)方面还未发现有意义的变化。有研究显示，计算肌酐清除率有轻微的降低，但没有任何肾功能不全或者肾衰竭，预计GFR也没有改变[6,8-9]。然而，大多数研究发现，SGLT2抑制剂有轻微的剂量依赖性尿素氮升高及与血细胞升高，24 h尿量增多，比基线高107～470 mL[3,6]。SGLT2抑制剂有渗透性利尿效果，如不及时补充水分，会导致脱水、晕厥的可能，而脱水导致的血液浓缩，又进一步导致动、静脉血栓形成的可能。血细胞比容的升高只在少数患者中发现，比基线升高1.5%～2.9%，这种程度的升高与血栓栓塞无关[9-10]。

因为2型糖尿病本身会损害肾功能，使GFR降低，至于SGLT2抑制剂是否会损害GFR，目前没有确切的证据，但是SGLT2抑制剂的作用机制依赖GFR，因此SGLT2抑制剂不适用于肾功能严重受损的患者。

2.3心血管系统 有研究提示,SGLT2抑制剂可改变血脂谱，升高高密度脂蛋白胆固醇，降低三酰甘油，但这种作用是来自药物本身还是血糖降低后所致，还需要进一步研究[11]。

SGLT2抑制剂对血压有轻度下调作用。一项对未达到目标血压(<130/80 mm Hg)的高血压患者进行的事后分析提示，这些使用各种剂量(10 mg/d，20 mg/d)SGLT2抑制剂组的患者中有29.5%～37.5%达到目标血压，而安慰剂组8.8%的患者到目标血压[3]。与对照组比较，SGLT2抑制剂与格列美脲合并使用，SGLT2抑制剂组的收缩压下降(安慰剂组下降3%，试验组下降3.6%～4.3%)，当使用胰岛素与口服降糖药物的2型糖尿病患者加用SGLT2抑制剂时，可得到类似的结果，平均立位收缩压与舒张压分别下降6.1～7.2 mm Hg与1.2～3.9 mm Hg[7,12]。

2.4特殊人群与药物间相互作用 轻度、中度、重度肝损的患者对10 mg的SGLT2抑制剂均有良好的耐受性[13]。SGLT2抑制剂在有慢性肾病的患者中效果欠佳，人类药物使用委员会也建议避免给予中、重度肾功能不全的患者使用本药[14]。目前还没有鉴定出SGLT2抑制剂与2型糖尿病常用药物间出现有临床意义的药物反应，这些常用药物包括辛伐他汀、缬沙坦、华法林和地高辛[15]。SGLT2抑制剂可与吡格列酮、二甲双胍、格列美脲、西格列汀联用而不需要调整剂量[16]。

3 SGLT2抑制剂的不良反应

SGLT2抑制剂的不良反应相对较少，最常见的不良反应有低血糖、生殖器和下尿路感染等，还可增加肿瘤的发生率。

3.1低血糖 SGLT2抑制剂与其他降糖药物一样，可引起低血糖发生，但其发生率较低，与其他降糖药物联用发生率相对较高。Goto等[17]研究发现，SGLT2抑制剂与安慰剂相比，并没有显著增加低血糖发生率，五种不同剂量(5，10，20，50，100 mg/d)的SGLT2抑制剂单药治疗与二甲双胍单药治疗相比，低血糖发生率几乎相同，分别为6%～10%和9%。

当SGLT2抑制剂或格列吡嗪加入到二甲双胍单药治疗中，SGLT2抑制剂组低血糖发生率仅为格列吡嗪组的10%(分别为3.4%、39.7%)，由于SGLT2抑制剂的作用机制，患者血糖越低，其从肾脏排出的尿糖越少，因此其控制的血糖一般不低于生理范围，低血糖发生率较低[18]。

3.2生殖器及尿道感染 几乎所有研究中，试验组都比对照组有更高的生殖器感染及尿道感染，且发生率有剂量依赖性。SGLT2抑制剂单药治疗与二甲双胍单药治疗组相比，感染率为2%～7%和2%[19]。在另一项研究中，未经治疗的患者被随机分到二甲双胍+SGLT2抑制剂组、SGLT2抑制剂单药组或者二甲双胍单药组，结果显示生殖器感染率分别为6.7%～8.5%、6.9%～12.8%、2.0%～2.4%；尿路感染发生率分别为7.6%～7.7%、7.9%～11.0%、4.3%～7.5%[20]。每例患者感染发生次数为1～3次，且每次感染事件都对常规治疗反应良好[20]。大部分尿路感染是单独事件，对常规治疗应答良好[4,8]。

3.3癌症发生 2009年美国糖尿病学会和美国癌症学会联合共同回顾了有关糖尿病与肿瘤之间的复杂结果，其共识是糖尿病患者易患肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌、乳腺癌以及膀胱癌等，其原因可能是它们之间存在一些共同的危险因子，如老年、肥胖、饮食、缺乏体力活动、饮酒及吸烟等相关[21]。

4 问题与展望

SGLT2抑制剂代表了一种特别吸引人的治疗糖尿病的方法，因为与许多其他现有的糖尿病疗法相比，首先是它选择性作用于肾小管葡萄糖转运子，并不直接影响胰岛素分泌，因而对反调节激素没有影响，低血糖风险很低；另外，正因为其作用机制特别，SGLT2抑制剂可与其他口服降糖药物或者胰岛素联用来发挥附加的、协同的降糖作用，为2型糖尿病患者提供了更多的治疗方案。

但还有一些问题需要进一步研究：①SGLT2抑制剂与体质量的关系，尿液中卡路里的流失引起的能量不足可导致体质量减轻，这将导致总体质量减少的利尿与肥胖减轻之间的较量。一项研究提示，在第1周应用SGLT2抑制剂个体大部分体质量减轻，但部分在中止使用更大剂量后出现快速的体质量反弹，也许可以代表利尿效果，反之更多持续的体质量减轻是由于脂肪组织减少所致[2]。②轻微类似利尿效果仍需要进一步评判，它可能是葡萄糖引起的渗透性利尿，或者继发于钠的丢失，那么高血压也可能随之好转，由于靶组织局限于肾脏，潜在的靶副作用也被最小化，这将是其临床上需要进一步研究的方向。总之，增加尿糖排泄代表了一种新的处理高血糖的方法，为糖尿病患者的治疗提供新的方案，虽然其已进入临床研究，但仍需要更大规模的深化研究。

[1] Chao EC,Henry RR.SGLT2 inhibitio—a novel strategy for diabetes treatment[J].Nat Rev Discov,2010,9(7):551-559.

[2] Polidori D,Sha S,Mudaliar S,etal.Canagliflozin lowers postprandial glucose and insulin by delaying intestinal glucose absorption in addition to increasing urinary glucose excretion:results of a randomized,placebo-controlled study[J].Diabetes Care,2013,36(8):2154-2161.

[3] List JF,Woo V,Morales E,etal.Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2009,32(4):650-657.

[4] Bailey CJ,Gross JL,Pieters A,etal.Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin:a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2010,375(9733):2223-2233.

[5] Nauck MA,Del Prato S,Meier JJ,etal.Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin:a randomized,52-week,double-blind,active-controlled noninferiority trial[J].Diabetes Care,2011,34(9):2015-2022.

[6] Wilding JP,Norwood P,T′joen C,etal.A study of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin plus insulin sensitizers:applicability of a novel insulin-independent treatment[J].Diabetes Care,2009,32(9):1656-1662.

[7] Zhang L,Feng Y,List J,etal.Dapagliflozin treatment in patients with different stages of type 2 diabetes mellitus:effects on glycaemic control and body weight[J].Diabetes Obes Metab,2010,12(6):510-516.

[8] Bolinder J,Ljunggren O,Kullberg J,etal.Effects of dapagliflozin on body weight,total fat mass,and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97(3):20-31.

[9] Strojek K,Yoon KH,Hruba V,etal.Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride:a randomized,24-week,double-blind,placebo-controlled trial[J].Diabetes Obes Metab，2011，13(10):928-938.

[10] Kapur A,O Connor-Semmes R,Hussey EK,etal.First human dose-escalation study with remogliflozin etabonate,a selective inhibitor of the sodium-glucose transporter 2(SGLT2),in healthy subjects and in subjects with type 2 diabetes mellitus[J].BMC Pharmacol Toxicol,2013,14(1):26-31.

[11] Kapur A,O Connor-Semmes R,Hussey EK,etal.SGLT2 deletion improves glucose homeostasis and preserves pancreatic beta-cell function[J].Diabetes,2011,60(3):890-898.

[12] Heerspink HJ,de Zeeuw D,Wie L,etal.Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(9):853-862.

[13] Kasichayanula S,Liu X,Zhang W,etal.Influence of hepatic impairment on the pharmacokinetics and safety profile of dapagliflozin:an open-label,parallel-group,single-dose study[J].Clin Ther,2011,33(11):1798-1808.

[14] Hoofnagle JH,Doo E,Liang TJ.Summary of opinion:Forziga[D].London：European Medicine′s Agency，2012.

[15] Kasichayanula S,Chang M,Liu X,etal.Lack of pharmacokinetic interactions between dapagliflozin and simvastatin,valsartan,warfarin,or digoxin[J].Adv Ther,2012,29(2):163-177.

[16] Kasichayanula S,Liu X,Shyu WC,etal.Lack of pharmacokinetic interaction between dapagliflozin,a novel sodium-glucose transporter 2 inhibitor,and metformin,pioglitazone,glimepiride or sitagliptin in healthy subjects[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(1):47-54.

[17] Goto K,Kashiwagi A,Kazuta K,etal.Ipragliflozin reduces A1C and body weight in type 2 diabetes patients who have inadequate glycemic control on metformin alone:ILLUMINATE study[D].Philadelphia(PA)：American Diabetes Association,Scientific Sessions,2012.

[18] Ferrannini E,Ramos SJ,Salsali A,etal.Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise:a randomized,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial[J].Diabetes Care,2010,33(10):2217-2224.

[19] Hussey EK,Kapur A,O′ Connor-Semmes R,etal.Safety,pharmacokinetics and pharmacodynamics of remogliflozin etabonate,a novel SGLT2 inhibitor,and metformin when co-administered in subjects with type 2 diabetes mellitus[J].BMC Pharmacol Toxicol,2013,14(1):25-30.

[20] Henry RR,Murray AV,Marmolejo MH,etal.Dapagliflozin,metformin XR,or both:initial pharmacotherapy for type 2 diabetes,a randomised controlled trial[J].Int J Clin Pract,2012,66(5):446-456.

[21] Giovannucci E,Harlan DM,Archer MC,etal.Diabetes and cancer:a consensus report[J].Diabetes Care,2010,33(7):1674-1685.