母乳性黄疸的研究进展

汤明旭(综述)，王凤东(审校)

(1.承德市中医院儿科，河北 承德 067000； 2.承德市妇幼保健院儿科，河北 承德 067000)

母乳喂养可为婴儿提供全部营养、免疫及心理需求，是有利于母亲及婴儿健康的重要喂养方式[1]。随着人们对母乳喂养认识的深入，开始倡导母乳喂养，母乳喂养率有了明显提高，并得到推广和普及。但母乳性黄疸的发病率呈现上升趋势，母乳喂养的新生儿可发生相当重的黄疸，引起了临床医师及社会的普遍关注。为防止黄疸所导致的毒性，又确保成功进行母乳喂养，需要了解母乳性黄疸的类型和发生、发展的机制，相关诊断及治疗，现对其进行简要综述。

1 母乳性黄疸的定义及分类

母乳性黄疸于50年前首次提出，是指发生在健康足月儿中、与母乳喂养相关的一种常见的未结合胆红素(unconjugated bilirubin，UCB)升高为主的胆红素血症。其通常发生在婴儿出生的第1～2周，也可持续到12周，其发生率占出生4～7 d新生儿黄疸的49.25%[2]。研究表明，母乳喂养是新生儿高胆红素血症的重要危险因素[3]。母乳性黄疸分为早发性母乳性黄疸及迟发性母乳性黄疸。早发性母乳性黄疸指由于母乳喂养不足导致的黄疸，特别是生后第3～4 日发生，其非结合高胆红素血症比迟发性母乳性黄疸更为严重，可以引起胆红素脑病，故日益引起临床医师的关注[4]；迟发性母乳性黄疸是以往临床医师较为熟悉的一种新生儿黄疸，为生理性黄疸时期的延长，一般发生在生后1周左右，2～3周可达高峰。

2 母乳性黄疸的病因及机制

2.1早发性母乳性黄疸 新生儿黄疸与母乳喂养的关系并未完全阐明，早发性母乳性黄疸的发病多与喂养不足、喂养次数偏少和缓慢的肠蠕动密切相关[5]。该型多发生在生后3～4 d，胆红素值多为205～342 μmol/L。母乳摄入不足与成人饥饿性黄疸代谢紊乱相同，成人24 h不摄入热卡，即使水摄入充足，也可使UCB成倍上升。新生儿小肠黏膜富含β-葡萄糖醛酸苷酶，能够分解胆红素-葡萄糖醛酸酯链形成UCB。热量摄入不足和喂养次数偏少导致肠蠕动减慢，使胎粪中UCB的排出减少，重吸收增加，从而引起UCB升高。低代谢率导致肝细胞转化结合性胆红素的作用受到抑制，减少胆红素的排出，而UCB的重吸收增加，继而引起黄疸的出现。随着基因学的发展，人们认识到尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(uridine diphosphate glucuronosyl transferase，UGT)1A1的多态性与母乳性喂养具有相关性，携带位于UGT1A1基因编码区的211GA或AA核苷酸的突变更容易发生早发性母乳喂养性黄疸[6]。

2.2迟发性母乳性黄疸 发生于出生后5～15 d，黄疸持续2～3周，甚至2～3个月。迟发性母乳性黄疸受多种因素影响，与多种原因导致的胆红素肝肠循环增加密切相关。新生儿肝脏内的UGT在胆红素代谢中发挥着重要作用。新生儿的UGT1A1显著低于成年人，导致结合性胆红素效量降低。母乳中的孕-3(α)，2(β)-二醇竞争性抑制婴儿肝脏内的UGT，使UCB葡萄糖醛酸化，转化为结合性胆红素的能力下降，引起UCB蓄积，从而引起黄疸。动物实验表明，母乳喂养降低场内UGT1A1的表达，可能是通过抑制核因子κB通路，从而引起高胆红素血症的发生[7]。从遗传学角度发现，在欧洲、东南亚等人群中迟发性母乳性黄疸亦与UGT1A1 211碱基的突变密切相关[8-9]。可见，UGT1A1在母乳喂养性黄疸发病机制中的重要作用。也有研究表明，血红素氧合酶1启动子区基因的多态性是延迟性母乳喂养性黄疸的潜在病因[10]。从分子生物学角度可见，延迟性母乳喂养性黄疸的严重程度与母乳中表皮生长因子水平升高相关[11]。母乳喂养婴儿的胆固醇水平显著高于配方奶粉喂养的婴儿，且总胆固醇水平在母乳喂养的婴儿中更高。出生时的高胆红素和随之而来的总胆固醇是延迟性母乳性黄疸的重要影响因素[12]。也有学者指出，延迟性母乳性黄疸患儿的总抗氧化能力下降，而氧化应激指标呈现升高趋势，从氧化应激的角度进行了新的认识和阐述[13]。通过对炎性因子白细胞介素1β、白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α的研究发现，白细胞介素1 β在延迟性母乳喂养性黄疸患儿的母亲乳汁中明显增高，而白细胞介素6和肿瘤坏死因子α仅表现为具有相似的趋势，可见，白细胞介素1 β与延迟性母乳喂养性黄疸的发生密切相关[14]。

3 母乳性黄疸的诊断与临床特点

目前尚缺乏特异性实验室检查方法，诊断母乳性黄疸需要排除溶血性、感染性、免疫性等因素导致的各种病理性黄疸，才能考虑母乳性黄疸的诊断。除了需要监测总血清胆红素、结合胆红素、UCB外，还需要检查患儿的血常规、网织红细胞、直接Coombs试验、葡萄糖6磷酸脱氢酶、肝功能、甲状腺功能；检测孕母的甲、乙、丙肝抗体，血清TORCH[T(Toxopasma)是弓形虫；R(Rubella.Virus)是风疹病毒；C(Cytomegalo.Virus)是巨细胞；H(Herpes.Virus)是单纯疱疹病毒；O是others其他，主要指梅毒螺旋体]，同时检测母、婴血型等。当胆红素水平>342 μmol/L时还可检测S-100蛋白、血清总胆红素/清蛋白比值(B/A)、测试脑干听觉诱发电位及行头颅磁共振成像与氢质子磁共振波谱等，以有助于进行胆红素脑病的早期诊断[15-16]。

早发性母乳性黄疸的临床特点：黄疸高峰常发生在生后3～4 d，与生理性黄疸发生及高峰时间相似，需进行鉴别，其胆红素水平更高，持续时间较久：胆红素水平通常>170 μmol/L，甚至>342 μmol/L，持续时间可达1～3个月；多见于初产妇，哺乳较晚，喂养不足；产后出院早；该型可发展为胆红素脑病。

迟发性母乳性黄疸的临床特点：黄疸高峰常在生后7～10 d，可持续6～12周。多无任何临床症状，生长发育良好；黄疸程度以轻度、中度为主，重度较少见；预后一般良好，很少引起胆红素脑病[17]。

4 母乳性黄疸的治疗与预防

4.1母乳性黄疸的治疗

4.1.1调整母乳喂养 母乳喂养性黄疸与母乳喂养密切相关，如前所述，母乳喂养作为婴儿的最佳喂养方式，需要消除母亲对于母乳性黄疸的恐惧，尽量鼓励和教育母亲进行正确的母乳喂养，而非单纯的停止母乳喂养[18-19]。美国儿科研究院建议轻、中度黄疸的患儿应该继续给予母乳喂养[20]。对于早发性母乳性黄疸，如果胆红素水平不是非常高，可适当增加哺乳频率，但仍提倡“按需哺乳”。

4.1.2药物治疗 轻症患儿无需特殊治疗，中、重症患儿治疗可以同其他新生儿黄疸治疗方案，给予肝酶诱导剂，如苯巴比妥、尼可刹米，诱导肝细胞中葡萄糖醛酰转移酶的活性，促进胆红素的结合，增加肝脏胆红素的清除；活性炭、琼脂、蒙脱石散等阻断肝肠循环的药物，减少肠道对UCB的重吸收；肠道益生菌，如双歧杆菌，已经证实母乳中双歧杆菌可以抑制母乳性黄疸的发生；我国的中药对于母乳性黄疸的治疗发挥了重要作用，可以抑制母乳性黄疸的发生，如茵栀黄注射液、茵陈蒿汤等[21-22]。

4.1.3光照疗法 光疗的历史悠久，是降低血清UCB的简单且有效的方法，通常用于重度迟发性母乳性黄疸。其利用胆红素可以吸收光线的原理，UCB在光的氧化剂异构的作用下形成水溶性异构体，经胆汁和尿液排出，从而降低血清胆红素水平。其中以波长为425～475 nm的蓝光效果最佳，亦可选用白光和绿光，可采用连续照射和间断疗法，以间断疗法更为合理，在临床上得到广泛应用，对于母乳性黄疸可以选择家庭光疗的方法，既方便又有效。

4.2母乳性黄疸的预防 母乳性黄疸的预后相对较好，但是仍然给家庭带来经济负担，给母亲哺乳带来心理负担，因此预防胜于治疗。通常采取生后尽早哺乳，可于4 h内进行哺乳；生后第1日增加哺乳频率，最好达到每日10次以上；避免添加糖水；适当补充胃肠道益生菌；必要时检测胆红素水平。

5 小 结

母乳性黄疸的发病机制较为复杂，进行早期诊断并采取适当的干预是降低母乳喂养性黄疸及其危害的重要措施。但临床诊断尚缺乏高敏感性和特异性的诊断指标，为临床工作带来一定的困难。然而，随着分子生物学及遗传学的不断发展，人们对母乳性黄疸的发生、发展机制的认识不断加深，相信母乳性黄疸的诊断方法也将更加具有特异性、治疗更加具有针对性，也期待更为有效预防母乳性黄疸手段的出现，将黄疸降低到最低程度，确保母乳喂养的顺利进行。

[1] Becker GE,Remmington S,Remmington T.Early additional food and fluids for healthy breastfed full-term infants[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,(12):CD006462.

[2] Basu K,Das PK,Bhattacharya R,etal.A new look on neonatal jaundice[J].J Indian Med Assoc,2002,100(9):556-560,574.

[3] Chen YJ,Chen WC,Chen CM.Risk factors for hyperbilirubinemia in breastfed term neonates[J].Eur J Pediatr,2012,171(1):167-171.

[4] Bhutani VK,Johnson LH.Newborn jaundice and kernicterus—health and societal perspectives[J].Indian J Pediatr,2003,70(5):407-416.

[5] Academy of Breastfeeding Medicine Protocol Committee.ABM clinical protocol #22:guidelines for management of jaundice in the breastfeeding infant equal to or greater than 35 weeks′ gestation[J].Breastfeed Med,2010,5(2):87-93.

[6] Chou HC,Chen MH,Yang HI,etal.211 G to a variation of UDP-glucuronosyl transferase 1A1 gene and neonatal breastfeeding jaundice[J].Pediatr Res,2011,69(2):170-174.

[7] Fujiwara R,Chen S,Karin M,etal.Reduced expression of UGT1A1 in intestines of humanized UGT1 mice via inactivation of NF-κB leads to hyperbilirubinemia[J].Gastroenterology,2012,142(1):109-118.e2.

[8] Chang PF,Lin YC,Liu K,etal.Prolonged unconjugated hyperbiliriubinemia in breast-fed male infants with a mutation of uridine diphosphate-glucuronosyl transferase[J].J Pediatr,2009,155(6):860-863.

[9] Ota Y,Maruo Y,Matsui K,etal.Inhibitory effect of 5β-pregnane-3α,20β-diol on transcriptional activity and enzyme activity of human bilirubin UDP-glucuronosyltransferase[J].Pediatr Res,2011,70(5):453-457.

[10] Bozkaya OG,Kumral A,Yesilirmak DC,etal.Prolonged unconjugated hyperbilirubinaemia associated with the haem oxygenase-1 gene promoter polymorphism[J].Acta Paediatr,2010,99(5):679-683.

[11] Kumral A,Ozkan H,Duman N,etal.Breast milk jaundice correlates with high levels of epidermal growth factor[J].Pediatr Res,2009,66(2):218-221.

[12] Nagao Y,Ohsawa M,Kobayashi T.Correlation between unconjugated bilirubin and total cholesterol in the sera of 1-month-old infants[J].J Paediatr Child Health,2010,46(12):709-713.

[13] Uras N,Tonbul A,Karadag A,etal.Prolonged jaundice in newborns is associated with low antioxidant capacity in breast milk[J].Scand J Clin Lab Invest,2010,70(6):433-437.

[14] Apaydin K,Ermis B,Arasli M,etal.Cytokines in human milk and late-onset breast milk jaundice[J].Pediatr Int,2012,54(6):801-805.

[15] 余楠,韦红.新生儿胆红素脑病早期诊断的研究进展[J].重庆医学,2010,39(17):2381-2384.

[16] 曹亚先,张雪林.MRI及1H-MRS对新生儿胆红素脑病的诊断研究进展[J].放射学实践,2011,26(11):1234-1236.

[17] Preer GL,Philipp BL.Understanding and managing breast milk jaundice[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2011,96(6):F461-F466.

[18] Schwartz HP,Haberman BE,Ruddy RM.Hyperbilirubinemia:current guidelines and emerging therapies[J].Pediatr Emerg Care,2011,27(9):884-889.

[19] Soldi A,Tonetto P,Varalda A,etal.Neonatal jaundice and human milk[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2011,24 Suppl 1:85-87.

[20] Keister D,Roberts KT,Werner SL.Strategies for breastfeeding success[J].Am Fam Physician,2008,78(2):225-232.

[21] Weng YH,Chiu YW,Cheng SW.Breast milk jaundice and maternal diet with Chinese herbal medicines[J].Evid Based Complement Alternat Med,2012,2012:150120.

[22] 陈国勋.113例新生儿母乳性黄疸诊断治疗分析[J].中医临床研究,2010,2(22):93-94.