癌症相关性乏力的治疗进展

成 远(综述)，陈映霞(审校)

(解放军第八一医院全军肿瘤中心肿瘤内科，南京 210002)

癌症相关性乏力(cancer related fatigue，CRF)是一种常见并且可以治疗的症状，其对患者的生活质量及身体机能影响深刻[1]。患者常主诉乏力是其最重要、也是最痛苦的症状之一。乏力与癌症本身及其治疗密切相关，也是预测患者满意度及健康相关的生活质量的一个有力且独立的预测因子。虽然专家建议定期对CRF进行筛查，但是现实始终存在漏报和未治疗的情况。中、重度乏力患者有可能会从药物和非药物治疗中获益。轻度乏力不影响生活质量，可以仅给予非药物治疗。该文着重回顾了与CRF治疗有关的文献，希望能给临床应用带来一些启示。

1 CRF的定义及发生率

根据美国国立综合癌症网络指南的定义，CRF是一种令人痛苦、持续性、主观的疲劳感觉，伴有身体、情感和(或)认知功能的疲惫，与癌症及癌症治疗有关而与近期活动无关，并且干扰正常生活[2]。其发生与化疗、放疗、骨髓移植、生物调节剂以及靶向治疗密切相关，同时可以延续至治疗结束后数月甚至数年[3]。

60%～100%的癌症患者有不同程度的乏力症状，尤其是正在进行积极抗肿瘤治疗的患者发生率较高[4]。韩娜等[5]调查显示,CRF的发生率为90.21%，其中中、重度乏力为77.97%。

2 CRF的发病机制

CRF的发病机制尚未明确，是一个复杂、多因素的过程，可能与肿瘤本身及其治疗有关，或者与潜在的基因倾向有关，或者与伴随的身体及精神疾病有关，或者与行为和环境因素有关。身体、情感、认知和心理因素共同作用导致了乏力的产生。其中相关的病理生理因素为：①炎症调节因子失调，过多的释放炎性因子作用于神经系统及内分泌系统，从而导致乏力、抑郁的发生[6]。目前多项研究将炎性因子(白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、白细胞介素10)及单核细胞纳入乏力观察指标，期待能够将乏力的评估及治疗客观化[7-8]。②下丘脑-垂体系统功能紊乱导致女性过早绝经或者男性雄激素剥夺。③褪黑激素分泌以及睡眠节律紊乱。④基因的多态性，包括调节蛋白的氧化磷酸化，B细胞的信号转导，促炎因子的高表达以及儿茶酚胺的新陈代谢。⑤皮质和脊髓的感觉中心变化，导致肌肉激活和肌肉能量代谢异常，因此躯体活动能力降低。应注意鉴别由甲状腺功能减退、抑郁、贫血等可逆因素引起的乏力。

3 CRF的筛查与评估

美国国立综合癌症网络指南建议所有患者都应在首次就诊时接受乏力筛查，判断是否存在乏力以及乏力程度[2]。如果存在中、重度乏力，则进一步评估并进入干预阶段，最后是重新评估，从而开始动态筛查和处理的循环过程，并定期根据临床需要再次进行筛查。目前主要通过病史、体检、相关实验室数据，与亲属及陪护的交流，以及使用标准评估工具来评估乏力。其中最简单的评估工具是视觉模拟评分法、简明乏力量表和CRF功能评价量表。

4 CRF的治疗

CRF的治疗需要在全面评估的基础上，结合患者教育，最终确定一份个体化治疗方案。中、重度乏力患者可以从药物及非药物干预中获益；轻度乏力对生活质量没有影响，可以仅给予非药物干预。

4.1药物性干预 中、重度CRF患者有可能从药物治疗中额外获益，尤其是生活质量或日常生活能力受损的患者[9]。

4.1.1中枢兴奋剂 中枢兴奋剂哌醋甲酯及其异构体右哌甲酯可以减轻晚期前列腺癌和妇科肿瘤患者中、重度CRF[10-11]。一项回顾性分析表明，哌醋甲酯是治疗重度CRF最有效的药物，其右旋形式(右哌甲酯)较其他形式更有效，而且在服药最初即能获益的患者最终获益最大[12-13]。2012年美国临床肿瘤学会年会上报道的一项随机双盲、安慰剂交叉对照临床研究，患者被随机分入哌醋甲酯缓释片组或者安慰剂组，2周后进行交叉，结果显示，接受哌甲酯缓释片(18 mg/d)治疗的患者认知能力和工作能力均得到改善，且耐受性良好，大多数感到一般状况改善并想继续口服哌甲酯，但是该剂量哌甲酯对于严重乏力没有改善，未来将继续研究高剂量及长时间口服哌甲酯对乏力的影响[13]。Siu等[14]采用5 mg/d的派醋甲酯治疗中国人CRF，仅在年龄较轻(≤65岁)和重度乏力的患者有效。Minton等[15]分析了31项(n=7104)随机安慰剂对照研究，结果证实,患者在抗肿瘤治疗期间服用中枢兴奋剂组较对照组乏力显著减轻(P=0.005)。

然而也有一些阴性结果的研究。一项随机、双盲对照的Ⅲ期(NCCTG-N05C7)研究显示，采用长效派醋甲酯(第1周18 mg/d；第2周36 mg/d；第3周54 mg/d)治疗CRF没有获益(P=0.35)，但在分期较晚以及基线CRF评分较高的患者有获益趋势[16]。精神兴奋剂是否能够改善乏力，需要从更加完善的研究中得到证据。Senior等[17]正在进行一项单病例随机对照试验(n-of-1)，以患者自身作为对照，每例乏力患者完成3个周期的治疗，每个周期包括3 d哌醋甲酯和3 d安慰剂，每个周期药物和安慰剂的治疗顺序是随机的，避免由治疗顺序产生的选择性偏倚。期待不同的研究方法能否带来更加完善的结果。

非随机、开放性、前瞻性研究表明，CRF患者接受莫达非尼治疗可能获益[18-19]。进一步的随机、安慰剂对照临床研究发现，虽然治疗组的总体疗效高于安慰剂组，但分层分析显示莫达非尼可能仅对重度乏力有益[20]。2013年美国临床肿瘤学会年会上报道了的一项多中心、随机、双盲莫达非尼对照安慰剂治疗肺癌相关性乏力研究(NCT00829322)，结果显示，两组均可改善乏力评分，但两组间差异无统计学意义，提示应重视安慰剂的作用，同时应考虑是否需要修正美国国立综合癌症网络乏力治疗指南[21]。目前尚未看到该项研究的分层分析结果，不确定针对中、重度乏力患者莫达非尼能否获益。阿莫达非尼是莫达非尼的长效单异构体，用于改善患者嗜睡症状。一项Ⅱ期Armodafini对照安慰剂治疗原发性脑部恶性肿瘤放疗期间乏力的研究显示，该药似乎能够改善中、重度乏力症状、睡眠质量以及生活质量[22]。这些研究结论不一，需要进一步的分层分析及临床研究，确立更加合适的获益人群。

美国国立综合癌症网络指南推荐，对于中、重度乏力癌症患者在排除其他原因所致后可以使用，注意不良反应，对于终末期患者，应谨慎使用[2]。

4.1.2皮质醇类 皮质醇类在肿瘤的姑息治疗中发挥广泛作用。随机、双盲、安慰剂对照研究显示,接受为期15 d的口服地塞米松(每次4 mg，每日2次)与安慰剂相比，能有效地减轻癌性乏力，但长期安全性尚有待观察[23]。

4.1.3维生素D3随机研究显示，晚期肿瘤患者在接受化疗的同时随机给予连续3个月维生素D3口服(2000 IU，每次1次)，可以显著改善晚期癌症患者的乏力，且与化疗或者最佳支持治疗联用安全性好[24]。

4.1.4西洋参 人参自古以来就有治疗各种乏力的作用，国外学者在2005年开始采用美国西洋参进行初步研究显示,1000 mg/d或2000 mg/d美国西洋参可以改善CRF[25]。随后的随机对照Ⅲ期研究NCCTG N07C2于2012年在美国临床肿瘤学会年会公布结果，共纳入364例接受治愈性治疗的肿瘤患者，患者乏力评分≥4分(数字模拟乏力量表评价，1～10分)且持续超过1个月,患者接受西洋参2000 mg/d或安慰剂治疗，结果显示，使用8周以上可改善患者的乏力，但对患者的精神、情绪及体力则没有明确的影响，认为CRF与人体免疫系统中炎性因子的增加和皮质醇水平的调节失衡有关[26]。西洋参中的活性成分——人参皂苷在动物实验中被证实能够减少炎症相关细胞因子的产生，并能帮助调节体内的皮质醇水平，该研究明确了西洋参治疗的有效性，对临床治疗有较好的指导意义[27]。另外，2013年报道了一项高剂量亚洲高丽参治疗中、重度CRF的开放性单臂研究，该研究纳入的30例癌症患者接受亚洲高丽参(800 mg/d)治疗，结果显示，使用4周以上可改善患者乏力、食欲、睡眠及总体生活质量，进一步的随机对照研究正在开展[28]。

4.1.5促甲状腺素释放素 一项随机、交叉、安慰剂对照研究表明，静脉给予促甲状腺释放素治疗CRF是安全有效的，患者乏力状况在治疗后数小时即得到改善，同时可以持续数天[29]。该药物主要的不良反应是引起血压升高及心率增快，目前尚未得到美国国立综合癌症网络指南认可治疗CRF。

4.1.6其他药物治疗 促红细胞生成素可以减轻化疗期间因贫血导致的乏力，但是仅有部分患者获得预期的疗效，因为多数患者不伴有乏力症状[30]。荟萃分析表明，化疗期间应用促红细胞生成素可导致病死率增高，因为促红细胞生成素可以增加血栓及栓塞事件的发生，因此给予促红细胞生成素治疗的利弊需要个体化权衡[31]。

其他的治疗药物正在研究当中。随机研究显示，多奈哌齐没有表现出超越安慰剂的疗效[32]。也有试验证实，右旋安非他命[33]，多种维生素[34]，或抗抑郁药[15]对癌性乏力没有益处。在一项荟萃分析中，无论是孕激素还是帕罗西汀在治疗癌性乏力上均未发现超越安慰剂[35]。2013年美国临床肿瘤学会年会报道了一项早期终止的研究，该研究表明瓜拉纳果对改善CRF没有益处[36]。

4.2非药物性干预 大多数乏力患者将从非药物性干预治疗中获益。其中增加运动，心理干预，物理治疗均为1类证据，营养咨询、睡眠认知行为疗法也有一定的作用。主要的非药物治疗回顾如下。

4.2.1增加活动 根据目前美国国立综合癌症网络指南建议,CRF的患者首先应该加强活动[2]。鼓励积极治疗以及随访中的患者维持正常活动，制订个体化运动计划。大型的荟萃分析显示，通过运动治疗中或治疗结束的患者乏力程度分别减少了32%(96%CI0.21～0.43)和38%(96%CI0.21～0.54)[37]。

接受抗肿瘤的患者不论在治疗期间还是在治疗结束后持续进行运动，均可以从乏力、生活质量、器官功能、抑郁或者其他症状中获益。日常锻炼可以提高器官功能，从而减少能量消耗。运动方式的选择应该基于患者本人的爱好，目前尚未发现有一种特定的运动方式优于其他方式，也没有明确的证据推荐运动的强度及持续时间。美国公共卫生部认为每日30 min左右中等强度的运动对所有人群均适用[38]。允许患者制订自己的运动计划，同时提供一些有用的信息和激励的工具，如计步器，可能提高效果。

4.2.2物理治疗 物理治疗包括针灸和推拿，其可减轻乏力。针灸可以改善非姑息性放疗和化疗后患者的乏力症状[39-40]。但多为小样本研究，积极抗肿瘤治疗期间进行推拿可以改善乏力症状[41-42]。

4.2.3心理干预 多项荟萃分析阐述了心理干预对CRF的影响。Kangas等[43]分析了41项研究(n=3620)，指出心理干预可以改善乏力症状。乳腺癌患者无论在治疗期间还是治疗结束后，制订适当的运动计划、行为方式、放松技巧、个人辅导、社会支持、催眠术以及生物反馈均对改善乏力有益[44]。

另外，营养咨询、睡眠治疗、患者教育以及家庭社会的支持也是改善肿瘤相关乏力的重要方面。

5 展 望

CRF是最常见的癌症症状，严重影响生活质量和行为能力。乏力的治疗应尽早开展，以免拖延成慢性疾病。乏力应该得到积极治疗，在患者积极进行抗癌治疗的同时给予治愈性的或姑息性的干预。乏力的治疗应针对个人体质、心理状态、认知情况、功能障碍等制订个体化方案，同时方案中应包括患者人生中最重要的人。药物治疗也可被用于终末期癌症患者，虽然有些药物存在不良反应，但是在这些患者中改善生活质量通常占先。目前无法根据癌症的分期来确定乏力的严重程度以及制订治疗方案，但是积极的给予干预，尤其是药物干预是可行的。设立一个CRF的专科对于改善乏力也是有益的。

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