射频消融术治疗骨转移癌的研究进展

李国胜(综述)，胡永成(审校)

(1.海洋石油总医院骨科，天津 300452； 2.天津医院骨肿瘤科，天津 300170)

骨转移是癌性疼痛最常见的原因[1]，也是癌症患者死亡的主要原因[2]。最常见的骨转移癌是乳腺癌、前列腺癌和肺癌。目前，骨转移癌患者的治疗主要是姑息性治疗及局部治疗(包括放疗及手术)，全身治疗(化疗，激素治疗、放射性药物治疗及双磷酸盐治疗)以及止痛剂治疗(阿片类药物及非甾体药)。放射治疗是治疗局部骨疼痛的标准治疗，然而，20%～30%的患者放疗后疼痛不能缓解[3-4]。手术通常用于最近骨折或可能发生骨折患者内固定。虽然双磷酸盐可用于乳癌和前列腺癌转移的治疗，但化疗通常对骨转移性疼痛治疗无效[5-6]。放射性药物对一些弥散性骨转移有效，但不用于局部骨转移性疼痛的治疗[7]。因此，晚期骨转移癌的疼痛治疗对人类还是一项挑战，患者生活质量很差。

射频消融术(radiofrequency ablation,RFA)是利用高频交流电通过针尖传导到周围组织，产生振动生热，使组织坏死。RFA在原发性及转移性肝脏病变治疗上有广泛的研究，恶性肿瘤对热较敏感[8-9]。Dupuy等[10]首先报道了骨转移癌应用RFA可以缓解疼痛。传统的射频消融作用是治疗不能手术或围术期高死亡的患者。然而，现在它已成为主要的治疗方法，特别是病灶<4 cm者[11]。在肌肉骨骼系统，RFA现在已广泛应用于多种病变，从骨样骨瘤到转移癌[12-13]。

1 RFA的原理

温度加热到42 ℃时细胞就有损伤，而加热使细胞死亡的时间根据组织的不同而不同。当温度在42 ℃以上，需要使细胞死亡的时间呈指数下降。42 ℃时，3～50 h细胞死亡,而在46 ℃时，8 min就可使细胞死亡，51 ℃时细胞死亡只需2 min[14]。与正常细胞相比，恶变的细胞不容易被冷冻破坏，但它们对热更敏感，容易被热破坏[15]。当射频消融应用于组织时，高频交流道在电极尖通过组织到回流电极，电流引起组织内的离子方向及排列随电流的方向改变而改变。这种运动引起摩擦，产生热量。RFA常常使治疗区域温度>100 ℃，这种高温也同时破坏组织的微环境，导致局部血管血栓形成。而随着周围组织离电极距离的增加，温度快速下降[16]。

2 RFA的止痛机制

RFA的止痛机制还不清楚。止痛的可能机制是：①累及骨膜和皮质骨的感觉神经破坏，抑制疼痛传递；②肿瘤体积的机械性缩小减少了感觉神经纤维的刺激；③产生神经刺激细胞因子的肿瘤细胞被破坏(肿瘤坏死因子、白细胞介素及其他)，避免刺激神经及疼痛传导；④抑制了破骨细胞活动，减少了疼痛[17-18]。随着疼痛机制的明确，RFA合并化疗[19]，双磷酸盐[6]抗破骨细胞活性因子治疗可能疗效更好。

3 RFA的适应证和禁忌证

RFA的适应证[20]：①患者存在中、重度疼痛，24 h疼痛峰值≥4分；或者虽然轻度疼痛，但因为疼痛无法改善或这种疼痛通常需要口服止痛剂治疗者。②患者的疼痛局限于1～2个部位，且有与影像相符合的异常证据。③转移癌病灶适合射频消融。适合RFA的病灶通常是溶骨性病变、溶骨性兼成骨性病变或软组织病变。④任何接受放疗和化疗的患者距本次治疗均>3周。⑤年龄>18岁。⑥寿命>2个月。

当有一个或几个以下情况时，患者不能消融治疗：①位于脊髓、主要的运动神经、脑组织、大动脉、肠或膀胱1 cm以内的病灶消融器械展开时靠近这些关键部位。②多发性疼痛病灶。③病灶是成骨性病变。如果应用骨活检技术或钻一骨洞，能为消融提供通道和开伞部位时也可应用。④血小板计数≤50×109/L，或国际标准化比率>1.5[21]。

4 RFA影像引导技术

RFA影像引导可以使用不同的引导技术。CT应用更广泛，可以适用于多处，能够发现深层病灶或小病灶。X射线在不用静脉对比剂的情况下不能发现一些肿瘤及术后坏死组织，而且需要使用影像增强仪[22]。超声和透视可以联合CT应用，提供即时位置和空间方向[23]。磁共振成像因为无创在消融手术中是理想的影像设备，能够测得治疗时病灶内温度的变化和其他生化指标。磁共振成像的应用限制在于占用空间较大，而且需要昂贵的磁共振成像专用器械，如钛或镍合金。骨骼病灶应用超声引导比较困难，因为大多数病灶不能被发现或显示困难，除非有比较大的软组织块。当病灶位于肌肉或软组织时可以使用超声引导射频消融，RFA时可以即时显示射频针的准确位置。

5 RFA电极的选择

射频消融产生的热效应根据组织不同传导也不同。温度>60 ℃时由于蛋白的凝固，即可发生不可逆的细胞坏死。温度>100 ℃时组织炭化、蒸发，降低了电及热传导。靶器官温度在60～100 ℃、时间是5～10 min时单针电极肿瘤消融坏死直径为15 mm。应用内冷电极，改善组织传导性(灌注电极)或增加电极尖端面积(伞状电极)坏死面积可达到50 mm[24]。应用双极电极，主电极及回路电极放入肿瘤组织，不再需要回路板。热效应不仅在主电极周围产生，而且在回流电极周围和两电极针之间也产生，这导致热坏死区增大，进一步保护了周围组织。这项技术对治疗高危险的病灶具有重要意义，包括脊柱和脊柱周围肿瘤[25]。

术前经动脉栓塞可以扩大消融区，因为血流减少可以明显减少消融区热量的流失[26-27]。但也有风险，因为消融区不仅扩大而且变得不平坦，在肿瘤杀灭增加的同时也增加了相邻正常组织热损伤的可能性[28]。

其他的技术更有利于凝固性坏死，包括通过针尖内部水循环减低针尖温度的方法，其优点是避免针尖周围组织炭化，可使肿瘤坏死区更大[17]。主要的缺点是通常需要的电极针更粗大。

新型的水冷电极(Cool-tip)RFA治疗仪可以监测输出功率、组织的电阻抗以及电极的温度，电极中有温度探测器和供冷生理盐水进出的微管，治疗时快速流动的冷生理盐水可以防止电极温度升高，防止电极周围组织炭化和电阻抗增加，从而大大缩短RFA治疗所需的时间。电脑自动控制的射频针头的温度调节系统，不至于温度过高，出现炭化凝集使针不能收回，不损伤正常组织，并发症少[29-30]。

6 RFA操作要点

根据病灶情况，选用的消融技术及患者的全身情况，麻醉可以是局麻、区域麻醉(神经阻滞、腰麻或硬膜外)、静脉麻醉或全麻。通常射频区大于病灶，射频区应>1 cm确保消融效果。消融区理论上是球形,因此将针尖放置到理论球形的中心非常重要，以确保精确的消融区。实际上大多数肿瘤的形状是不规则的，可以使用最大直径来计算。另外，在RFA前影像学评估也非常重要，如果附近有大血管，消融区温度要下降。最后，用影像来评估病灶是否累及重要组织，如与肠相邻可以由于热损伤肠壁导致迟发性肠穿孔。

根据医师的经验，可以使用多齿电极或低温针尖电极，一般使用的单极电极用于直径<3 cm的病变，射频消融时间是5～10 min，中心温度是100 ℃或直到温度无法传递到靶组织。大的病灶，重叠消融直至到达骨肿瘤的边缘，一般每处用时5～10 min，中心温度达到100 ℃或组织阻抗无法传递温度到靶组织[27]。

一旦肿瘤消融术完成，拔出电极时，要开动消融机器处理骨通道。处理通道的目的是防止肿瘤异位种植。

7 RFA并发症

对RFA后期的并发症要熟悉，多中心试验发生率是6.5%[27]。RFA的并发症有：①射频消融部位骨折；②皮肤窦道术前如果存在窦道，不能行RFA或者忠告患者治疗后窦道可能加重；③皮肤烫伤，监测皮肤温度，当温度>38 ℃时在电极周围放置冷盐水纱布；④肺炎；⑤脊髓、神经损伤。Matthew等[31]报道，62例患者施行RFA治疗，4例患者出现明显的并发症，1例患者是乳腺癌转移，累及髂骨、坐骨及髋臼，RFA后6周发生髋臼骨折，患者要求开放复位内固定。3例患者治疗后1～2周发生肿瘤皮肤窦道，这些患者都有中心性转移结肠直肠坏死病灶在骶前间隙。

8 RFA联合骨水泥治疗骨转移瘤

脊柱转移瘤的好发部位依次为胸椎(60%～80%)、腰椎(15%～30%)和颈椎(<10%)，其中溶骨性破坏最为常见，所以病变椎体经常发生病理性骨折，导致脊柱不稳，引起腰背部疼痛，甚至压迫脊髓，产生严重的后果，如神经功能障碍；病情严重者可导致瘫痪，极大地影响了患者的生活质量，更有甚者导致患者死亡[32]。RFA联合骨水泥注射治疗骨髓移瘤的文献逐渐增多[33-34]。RFA能够有效杀灭肿瘤，但无法解决脊柱的稳定性问题[35]。椎体成形术止痛的同时能够加强脊柱强度，但也有一定的局限性。首先，脊柱转移瘤不规则，很难将骨水泥均匀分布到椎体内。其次，骨水泥自身产热能力有限，很难保证将癌组织尽可能的杀灭。再则，在一定的压力下，癌细胞或者瘤栓脱落可能通过周围静脉血管网发生远处转移，在注入骨水泥的过程中，理论上存在增加瘤灶压力而发生肿瘤播散的可能。加之肿瘤血管往往比较丰富，骨水泥注入过程中更容易发生外漏[36]。RFA联合椎体成形术(A组)与单纯椎体成形术(B组)治疗脊柱转移瘤均具有良好的止痛效果，A组骨水泥外漏发生率低于B组(17.6% vs 37.4%)，椎体成形术前行RFA可减少骨水泥外渗[37]。联合手术对于髋臼部位，只用消融术不足以减轻疼痛，因为没有足够的支撑。据报道，联合治疗射频可以破坏肿瘤细胞而骨水泥成形术提供机械支撑及稳定病变区域，对于大的肿瘤治疗可以起到协同作用,两者联合手术的成功率达100%，患者在平均7.3个月内疼痛缓解,41%的患者止痛药用量减少[38]。Schaefer等[39]报道,联合治疗可用于膝关节病理性骨折，可以缓解疼痛并稳定股骨，然而治疗1例股骨干病理性骨折，患者第2日再骨折，认为对于长骨干骨折特别是负重骨时治疗效果可能不佳。Masala等[40]报道,2例患者术后1个月发生股骨干骨折，指出重获行动功能和承重骨的负重是发生病理骨折的主要原因，故建议为防止骨水泥成形术后继发骨折，患者的活动量应适度。长管状骨骨水泥成形术后原有应力结构会发生改变，其垂直应力增加,而侧方应力减弱，所以这类患者术后应尽量减少侧方受力，而且这种治疗是一种姑息性治疗，不能延长患者寿命。

9 RFA在脊柱转移瘤中的应用

当肿瘤毗邻神经时，RFA存在神经损伤的风险，神经损伤被认为是涉及RFA严重的并发症之一[41]。当射频能量传入时，肿瘤内的温度可达近100 ℃，所产生的热能可造成神经损伤[42]。当椎管内温度达45 ℃时，会出现神经损伤[43-44]。当脊柱肿瘤侵及椎体后侧皮质，距离脊髓<1 cm时，不适合行RFA[20]。

在射频消融过程中，椎管内温度在45 ℃以下，如果椎管内温度一旦达到45 ℃，立即终止RFA，这样即使肿瘤毗邻于脊髓，也不会发生神经损伤。如果肿瘤毗邻椎管范围较大时，椎管内可放置多个热电偶，可能有助于监测整个椎管内的温度。

Nakatsuka等[13]报道,当椎体后侧皮质破坏后，有造成神经损伤的风险，其中27%(4/15)侵及椎体和椎弓根后侧皮质的脊柱肿瘤患者出现严重的神经损伤。Van der Linden等[34]报道治疗了12例后壁受累的脊柱转移瘤患者，均为放化疗失败，脊柱疼痛不缓解，治疗均在局麻下进行，病灶区应用150 W约100 ℃射频10 min，当患者无法忍受的疼痛时，温度降低10 ℃，当温度<60 ℃时，再重新射频治疗5 min。射频消融完毕后，再在C型臂严格监控下行椎体成形术。12例患者治疗全部成功，疼痛减轻，患者无脊髓症状，7例患者有骨水泥渗漏，但未引起临床症状。活体外实验证实，松质骨可减少热传播，而皮质骨则具有热绝缘性。因此，病灶和脊柱间如保存完整的松质骨或皮质骨，可提供安全的手术区域。

Froese等[43]用射频能量加热鼠脊髓，确定损伤50%的有效剂量为43.1 ℃加热1 h和45 ℃加热10.8 min。在猪模型研究中，硬膜外腔的温度达到44 ℃，然而未进行组织学和神经学的检测，无法确定这种治疗措施对动物的影响。

10 RFA治疗骨转移瘤的手术效果

术后大多数患者疼痛改善，但有少部分患者症状没有改善。疼痛不缓解的病例，原因可能是多方面的，技术不当，消融不彻底等均可导致手术失败，有时手术失败的原因可能是患者疼痛由其他原因引起。如果医师和患者术前沟通充分，仔细研究术前影像学资料，这种情况可以避免。如腰1椎体溶骨性病变的患者低位的椎间盘突出可以引起疼痛，可以通过分析病史及高质量的影像学资料得到准确的诊断。RFA术后，当局麻或静脉麻醉消退后，6～24 h会出现疼痛再发[39]。Goetz等[45]报道了RFA治疗骨转移癌性疼痛患者，可以缓解疼痛及改善生活质量,95%的患者最严重疼痛可以缓解至少2分。鱼锋等[46]报道了通过RFA和手术切除共同达到满意的外科边界，尽可能保留了骨的连续性，在彻底去除肿瘤的同时又保留了良好的功能，治疗了18例患者，手术安全有效。

11 结 语

RFA应用于肌肉骨骼系统的研究还不完整。许多中心对RFA治疗肌肉骨骼系统转移癌，特别是缓解疼痛方面的潜在作用还不知晓。随着时间的推移，更多的医师了解此项技术，这种手术会更普及。更新的技术，如RFA联合骨水泥成形术可以使治疗更成功，效果更好。目前，骨骼转移癌的RFA作为姑息性手术有一定的优势。随着技术及知识的不断更新，RFA将来可能治愈这种癌病。应用RFA与分子定向治疗和新型的化疗联合可以达到这一目的。

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