阿片类药物对恶性肿瘤及其微环境的影响

刘 震(综述)，阮 林(审校)

(广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科，南宁 530021)

随着学科的不断发展，麻醉已经逐渐告别了“单纯麻醉”的时代，开始讨论麻醉与免疫、器官保护等方面的关系，麻醉与肿瘤生物学的关系也同样值得关注。阿片类药物在恶性肿瘤的治疗中可用于术前用药、麻醉辅助用药，也是复合全麻的主要组成部分，还被广泛用于术后患者自控镇痛和治疗晚期癌痛。随着阿片类药物在肿瘤治疗上的广泛使用，人们越来越关心其除了镇痛以外对肿瘤细胞的影响。该文针对一些常见的阿片类药物对恶性肿瘤细胞及其微环境的影响进行综述，以便为临床治疗提供参考。

1 肿瘤的发生、发展与肿瘤微环境

肿瘤的发生和发展是一个包含多基因、多步骤、多阶段的复杂过程，细胞凋亡在这个过程中主要起负性调节作用，可以抑制肿瘤细胞的快速生长[1]。对于恶性肿瘤的发生发展、细胞凋亡的抑制与细胞过度增殖相比发挥着更为重要的作用[1-2]。因此，就形成了目前治疗恶性肿瘤的基本理念，提高细胞凋亡/增殖比值并对肿瘤细胞凋亡失衡采取干预性调节，很多新的抗癌药物的作用机制就是诱导肿瘤细胞的凋亡[3]。最近的实验结果表明，肿瘤的发生发展并不只发生于肿瘤细胞本身，这是一种由多种异形细胞和相关的复杂组织相互作用形成的结果，因此就产生了肿瘤微环境的概念[4]，即肿瘤局部浸润的免疫细胞、间质细胞及所分泌的活性介质等与肿瘤细胞共同构成的局部内环境。肿瘤细胞调整和维持自身生存及发展的条件主要是通过自分泌和旁分泌的形式来实现的。此外，全身和局部组织的结构、功能、代谢、分泌和免疫发生变化也会对肿瘤的发生和发展产生一定的影响。肿瘤与肿瘤微环境既是相辅相成又是相互拮抗的，这是现代肿瘤生物学研究领域的一个核心问题。肿瘤微环境中包含多种不同类型的细胞，其中免疫细胞抗肿瘤效应的下调与恶性肿瘤的进展、新生血管的形成及向特定部位的转移有很大的关联[5]。

2 阿片类药物对肿瘤及其微环境的影响

2.1吗啡 Tegeder等[6]证实，10 μmol/L以上的吗啡即可抑制腺癌细胞增殖，主要机制是对肿瘤细胞周期的影响，使肿瘤细胞不能从G1期进入S期。一些学者认为，p53基因与吗啡的抗肿瘤细胞增殖效应密切相关[7]。因为在裸鼠实验中发现，吗啡可以对乳腺癌MCF-7细胞和乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖产生明显的抑制，这两种细胞都表达p53基因，但是吗啡对结肠癌HT-29细胞(不表达p53基因)没有影响。而p53基因正是通过使细胞停滞在G1期，抑制DNA合成及诱导DNA修复来调控细胞增殖的。进一步的研究表明，吗啡可通过下调人胃癌MGC-803细胞E2F-1基因的表达和上调p53基因的表达，抑制胃癌细胞增殖并促进胃癌细胞凋亡[8]。吗啡还可以抑制肿瘤坏死因子(如肿瘤坏死因子α)的释放和肿瘤坏死因子信使RNA的表达，从而在体外可以诱导许多癌细胞系的凋亡[9]。吗啡除了直接对肿瘤细胞的生长产生干预外，也可以通过作用于影响肿瘤生长的中枢内分泌系统来影响肿瘤细胞及其微环境[10]。

Biki等[11]对侵袭性前列腺癌患者术后复发率的研究发现，硬膜外镇痛联合全身麻醉前列腺癌者的复发率较全身麻醉联合阿片镇痛者低。长时间使用大剂量的吗啡可抑制T、B淋巴细胞和自然杀伤细胞的增殖，并降低细胞因子(如白细胞介素2、白细胞介素4、白细胞介素6)的产生[12-13]。另外,肿瘤血管的生成是肿瘤生长的一个关键因素，不仅可以把营养和氧气运送到肿瘤及其微环境，还为肿瘤细胞进入循环系统和转移提供通路，因此与肿瘤的生长、浸润及转移有密切的关系。Gupta等[14]在实验中发现，在长期的吗啡使用过程中，肿瘤细胞内环加氧酶2的表达增加，进一步促进了前列腺素的生成，最终导致新生血管的生成，促进肿瘤的生长和转移。吗啡也可以抑制乳腺癌细胞凋亡，研究发现其主要的机制是通过作用于促分裂素原活化蛋白激酶、细胞外调节蛋白激酶蛋白激酶磷酸化通路来激活血管内皮细胞，促进新生血管的生成[15-16]。

2.2芬太尼 有学者已经指出，芬太尼能诱导人乳腺癌细胞株MCF-7发生凋亡，进一步研究发现，B细胞淋巴瘤2相关X蛋白(Bax)和B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)基因分别是重要的促进凋亡和抑制凋亡的基因，影响细胞凋亡或存活的重要因素之一就是Bax和Bcl-2的比值，Bax的上调或者Bcl-2的下调都能促进多种肿瘤细胞的凋亡，而芬太尼正是通过改变Bax和Bcl-2的基因表达来发挥作用的[17]。芬太尼还可通过降低胃癌MGC-803细胞的迁移能力使肿瘤细胞向周围组织浸润性生长并向远处转移的潜力降低，这可能是通过上调PTEN的表达来实现的，PTEN是最早发现的具有磷酸酶活性的抑癌基因[18]。

芬太尼可降低自然杀伤细胞的杀伤活性进而抑制机体的免疫功能，这与其剂量相关。有学者研究了芬太尼对食管癌患者术前、术后T淋巴细胞亚群和自然杀伤细胞的影响。结果证实，患者机体免疫均受到芬太尼不同程度的抑制，这种抑制作用在使用较大剂量(20 μg/kg)的情况下，无论在强度和时间上都是比较显著的[19]。

2.3舒芬太尼 舒芬太尼作为一种新合成的μ受体激动剂，不良反应较吗啡和芬太尼少，且不易引起药物蓄积而避免呼吸抑制等严重并发症。最近的研究表明，舒芬太尼对肿瘤的影响与使用的浓度密切相关，在临床常用的有效血药浓度范围内舒芬太尼对人肝癌细胞株HepG2细胞增殖与细胞凋亡的影响并不明显，但随着浓度不断增加，人肝癌细胞株HepG2细胞的增殖受到舒芬太尼浓度依赖性抑制，大部分细胞被阻滞在G0/G1期[20]。舒芬太尼对肿瘤细胞的微环境及免疫功能的影响除了抑制免疫细胞的增殖和活性外，还能对Th细胞亚群产生影响，Th1和Th2两个细胞亚群之间的平衡在免疫反应及免疫介导的损伤中发挥着关键作用。近期的一些研究表明，达到镇痛血浆浓度时舒芬太尼对Th分化并没有明显影响，但进一步增大药物浓度，Th2细胞亚群比例上升，Th1细胞亚群比例开始下降，出现了向Th2细胞分化占优势的倾向[21]。

2.4瑞芬太尼 瑞芬太尼包含一个独特的化学结构，即不稳定的甲基酯，血液和组织中的非特异酯酶很容易将其代谢，因此连续输注无蓄积，同时半衰期也是相当稳定的，无论输注时间多长，均为3～5 min。体外试验表明，当终浓度≥5 μg/L时，瑞芬太尼可对人肺癌A549细胞的活力产生浓度依赖性抑制，其机制是诱导细胞凋亡并使细胞周期停滞于G2/M期[22]。Valien等[23]通过对60例行经腹子宫切除术患者血中白细胞总数和淋巴细胞亚群数量的研究发现，术后大部分患者的淋巴细胞亚群减少，一直持续到术后24 h。瑞芬太尼代谢快，不会在机体内产生蓄积，所以即使其对免疫功能有抑制作用，免疫细胞数量和功能也会很快恢复。还有研究者发现，瑞芬太尼通过影响正常人离体外周血中白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的表达进而产生免疫抑制作用[24]。

2.5其他阿片类药物 弱阿片受体激动剂曲马多有肾上腺能和组胺能激动作用，在动物和临床试验中都表现出对细胞介导免疫的保护作用。在一项对宫颈癌手术的研究中，术后给予患者10 mg吗啡或100 mg曲马多，发现两组患者T淋巴细胞的增殖均受到抑制，但是曲马多组恢复得更快，而且还发现该组自然杀伤细胞的活力明显增加[25]。通过进一步研究发现，5-羟色胺与曲马多的这种免疫保护作用有关。有实验表明，阿片受体部分激动剂丁丙诺啡可通过降低手术对大鼠下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、自然杀伤细胞活性的影响来减少转移克隆的数量[26]。但它同时也能阻滞自然杀伤细胞释放干扰素γ和细胞坏死因子α等，从而影响自然杀伤细胞对肿瘤的杀伤能力[27]。

3 结 语

阿片类药物与肿瘤的关系极为复杂，阿片类药物通过直接影响肿瘤细胞及其所在的微环境来抑制肿瘤的生长。部分阿片类药物也可促进肿瘤的生长和引起肿瘤复发，其原因可能是抑制了人体的细胞免疫反应。造成这些不同结果的原因可能是体内和体外实验的差异，也可能与所用药物剂量浓度和肿瘤细胞的种类有关。但由于缺乏进一步的基础研究，这些也只是推测。因此，今后必须加深对这方面的研究，为肿瘤患者的麻醉与镇痛提供更可靠的理论依据。

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