Th1/Th2/Th17/Treg细胞因子在变应性鼻炎发病中的免疫机制研究

张仲林，钟 玲，袁明勇※，唐春梅(综述)，凌保东(审校)

(1.四川省高校结构特异性小分子药物重点实验室，成都 610083； 2.成都医学院药学院，成都 610083)

变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是指机体在接触变应原后主要由免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E介导的致敏介质释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子共同参与所致的鼻黏膜非感染性炎性疾病，患者伴有高水平的血清过敏原特异性IgE和嗜酸性粒细胞增多。AR可导致许多疾病和劳动力丧失，其发病率高且呈上升趋势，现已成为国际关注性疾病。传统观点认为，AR是由Th1/Th2免疫反应的失衡引发，以鼻黏膜Th2免疫反应占优势的变应性炎症[1]。研究发现，Treg细胞在过敏性疾病的发生、发展中有重要作用,Treg细胞极其复杂，涉及多种细胞因子和炎性递质,一直以来都是研究的热点[2]。直到2005年认识到产生白细胞介素(interleukin,IL)17的Th17细胞是一类起负调节作用的CD4+、CD25+T细胞亚群，可抑制免疫反应和维持机体的耐受[3]。后来通过对AR发病机制更深入的研究，发现其机制已经由Th1/Th2细胞模式扩展到Th1/Th2/Th17和Treg细胞模式[4]。在AR发生与发展中，这4种不同T细胞亚群的相关细胞因子都发挥了重要的作用，该文就这方面的研究进展予以综述。

1 Th1细胞相关细胞因子

Th1细胞是初始T细胞在IL-12刺激下分化而成的免疫细胞，其主要增强吞噬细胞介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体的感染。Th1细胞产生的干扰素γ(interferon γ，IFN-γ)因子是重要的抗炎因子。IFN-γ由Th1细胞产生，是巨噬细胞活化必不可少的细胞因子，它能使吞噬细胞吞噬和杀伤病原体的活力增强，同时促进IgG的生成。IFN-γ能够抑制IL-4诱导的IgE的合成，从而抑制体内IgE的生成[5]。IL-12是一种多功能细胞因子，通过促进IFN-γ的生产和扩散，增强自然杀伤细胞和T细胞的杀伤活性，来诱导细胞免疫[6]。它诱导Th1细胞分化的同时抑制产生Th2细胞，增强Th1细胞型免疫应答[7]。试验研究表明，AR患者血清IL-12水平显著降低[8]。可见，Th1细胞因子主要为IL-12所驱动诱发，主要分泌IL-2、IFN-γ、肿瘤坏死因子β等，其功能为参与调节细胞免疫、辅助细胞毒性T细胞分化、介导细胞免疫应答、参与迟发型超敏反应等，从而导致AR的发生与发展。

2 Th2细胞相关细胞因子

Th2细胞是初始T细胞在IL-4刺激下分化而成的免疫细胞，其主要对抗细胞外多细胞寄生虫的免疫反应。Th2细胞分泌的IL-13和IL-4是AR中重要的炎性因子，同时还存在一些Th2细胞的重要调节因子(如IL-33)。研究发现，AR患者外周血中Th2细胞因子IL-4、IL-13等分泌增多，同时出现局部嗜酸性粒细胞浸润[9]。IL-4是专属的IgE同型转换因子，它可以促进免疫球蛋白类转换为IgG和IgE[10]；并且刺激IgE的基因重组和IgE的信使RNA的转录，从而增强B细胞的IgE产生，使免疫系统对小量抗原刺激发生免疫应答[11]。在人体内，IL-13增殖B细胞和促进IgE的合成、促进血管细胞黏附分子1的表达等，亦可直接作用于嗜酸性粒细胞，包括促进嗜酸性粒细胞的存活、活化和募集,从而在IgE和嗜酸性粒细胞介导的炎性反应中发挥重要作用[12]。IL-9能够募集嗜酸性粒细胞，并且通过抑制嗜酸性粒细胞的凋亡和促进IL-5介导的嗜酸性粒细胞的成熟来诱导嗜酸性粒细胞介导的免疫反应，从而导致AR的发生、发展[13]。IL-33是一种促炎细胞因子，能诱导Th2细胞炎性反应,增强IL-5和IL-13的局部水平[14]；它不仅可以促进Th2细胞因子的产生[15]，还作为Th2细胞的趋化因子[16]。此外，IL-33通过直接影响先天性或获得性免疫细胞，不仅可以增强Th2细胞免疫，在一定条件下也可以促进IFN-γ的产生，增强Th1细胞免疫，这与IL-1家族的另一个细胞因子IL-18的功能活性相似[17]。IL-33能够增强自然杀伤细胞和恒定自然杀伤T细胞产生IFN-γ[18]，特别是在IL-12存在的条件下[19]。IL-33与其受体ST2结合后激活核因子κB和丝裂原激活蛋白激酶，诱导Th2细胞产生细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)，导致黏膜器官发生严重的病理学改变[20]。IL-33通过与其受体ST2结合，发挥其增强Th2细胞免疫反应的效应，在AR患者的鼻上皮IL-33和ST2的表达显著升高[21]，可见，Th2细胞因子主要为IL-4所驱动诱发，其主要执行细胞因子是IL-4、IL-5、IL-13，其最重要的执行细胞为肥大细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞。Th2细胞免疫反应对应的是第Ⅰ型自体免疫疾病，即过多的Th2细胞因子将激活肥大细胞及嗜酸性粒细胞，从而导致AR的发生与发展。

3 Th17细胞相关细胞因子

分泌IL-17的Th17细胞是一种独特的Th细胞亚群，IL-17是Th17细胞分泌的重要促炎因子，通过激活促炎因子和调节Th2细胞因子IL-5来调控AR的发生与发展。IL-17包括(IL-17A～F)6种细胞因子。IL-17具有强烈的促炎作用，它能诱导促炎细胞因子(如IL-6、肿瘤坏死因子)和趋化因子(如单核细胞趋化蛋白1、巨噬细胞炎性蛋白2)及基质金属蛋白酶的表达，引起组织细胞浸润和组织破坏[22]。在Th17细胞因子中，IL-17A在AR发展中的作用最为重要。IL-17A能促进中性粒细胞的增殖并抑制其凋亡，还能促进树突状细胞的成熟。在AR模型小鼠体内IL-17A的缺乏会抑制IL-5的产生，降低鼻腔灌洗液中IL-5的水平。IL-23和IL-27都是IL-12的家族成员，在Th17细胞活化中起着重要作用[23]。Oppmann等[24]发现并命名了IL-23，它是IL-12家族的新成员，与IL-12有着共同的P40亚单位。IL-23由树突状细胞和巨噬细胞产生，它能活化Th17细胞表达炎性细胞因子(如IL-17等)和趋化因子[25]。进一步研究发现，小鼠缺乏IL-23时几乎没有Th17细胞存在，IL-23的缺乏虽然不影响Th17细胞的正常产生，却使其不能扩展和存活[26]。因此，IL-23不是Th17细胞分化的必需因子，却是Th17细胞存活、繁殖的重要因子[27]。在诱导Th17细胞分化过程中，细胞因子IL-6、IL-21和IL-23在不同阶段起作用，首先是IL-6上调IL-21，然后IL-6和IL-21上调IL-23受体，最后由IL-23上调Th17的效应功能和增加致病性[28]。IL-27是一种异源二聚体细胞因子，由激活的抗原呈递细胞所分泌[29]。它通过促进幼稚CD4+T细胞向Th1方向分化而促成炎症[30]；与此相反，它又抑制幼稚CD4+T细胞向Th2和Th17方向分化并促进分泌IL-10的Treg细胞的发育和分化而抑制炎症[31]。IL-27通过拮抗转化生长因子β和IL-6对幼稚CD4+T细胞的作用，几乎可以完全抑制其分化为Th17细胞，但是对于已经分化为Th17细胞的功能影响很小[32]。此外，IL-6和IL-21在Th17细胞的发展中也起着重要的作用，IL-6和IL-21通过诱导IL-23受体的表达来促进Th17细胞的分化[33]。可见，Th17细胞主要由IL-6及转化生长因子β所驱动诱发，其主要的执行细胞因子是IL-1、IL-6以及肿瘤坏死因子α，其最重要的执行细胞为嗜中性粒细胞、B细胞及CD4+T细胞等，最终能有效地介导中性粒细胞的兴奋过程，从而有效地介导变应性鼻炎组织的炎性反应。

4 Treg细胞在AR中的作用

Treg细胞是一类起负调节作用的CD4+、CD25+T细胞亚群，以叉头状转录因子3作为其特征性标志，而叉头状转录因子3同时也参与其分化和发育[34]。Treg细胞通过一些机制(如分泌IL-10等)诱导免疫耐受[35]，通过抑制自身反应性T细胞的免疫反应，抑制T细胞的活化及促进某些抑制性细胞因子的分泌等，在外周免疫耐受的维持中发挥重要作用[36]。IL-10由单核吞噬细胞、自然杀伤细胞、1型调节性T细胞、Th1和Th2细胞产生，它在T细胞的反应中作为细胞增殖和细胞因子的抑制剂[37]。IL-10是抑制性的细胞因子，它能抑制IgE同时提高IgG4的产生[38]。IL-10通过以上方式来发挥其在AR中的免疫抑制作用，减少炎症对组织的损伤。Collison等[39]发现了又一个抑制性的细胞因子IL-35，它是IL-2家族的新成员，IL-35由Treg细胞分泌，它主要的功能是抑制效应T细胞的活性。虽然IL-35与IL-12细胞因子家族其他成员有相同的结构基础和配体，但在其产生和生物学特性方面有所不同。IL-35不同于其他家族成员由多种抗原呈递细胞产生，它仅由Treg细胞分泌；实验研究表明，IL-35能够促进Th1和Treg细胞的增殖，另一方面又能抑制Th17细胞的分化，从而发挥其免疫抑制的作用[40]。可见，Treg细胞与自身免疫性疾病的发生关系密切，其异常表达可导致自身免疫性疾病，主要通过直接影响其他Th1、Th2细胞的相关因子，间接导致AR的发生与推动AR病情发展。

5 展 望

AR发生、发展的机制复杂，扩展后的Th1/Th2/Th17/Treg细胞模式更有助于对疾病更深入和全面地理解。在该模式中，细胞因子之间的相互作用错综复杂，而目前这方面的研究并不十分明确，多停留在理论探讨层面，还未进行更进一步的实验研究。今后，对Th1/Th2/Th17/Treg细胞模式更深层次的研究，将有助于AR发病分子机制的探讨及AR治疗的新作用靶点的发现。

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