亚胺培南的合成

武洪英，孙秀玲，白文钦

（鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂276006）

·工业药学·

亚胺培南的合成

武洪英，孙秀玲，白文钦

（鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂276006）

目的合成亚胺培南。方法以碳青霉烯双环母核为起始原料，磷酰化后直接与巯基乙胺盐酸盐反应，所得产物经偶联，氢化得亚胺培南。结果亚胺培南工艺总收率62%，纯度98.6%。结论本工艺操作简单，收率高，纯度好，适合工业化生产。

亚胺培南；合成；缩合；催化氢化

亚胺培南［1］（Imipenem）其化学名为（5R，6S）－6－（R）－羧基乙基－3－［［2－［（亚氨基甲基）氨基］乙基］硫］－7－氧代－1－氮杂双环［3.2.0］庚－2－稀－2－羧酸一水合物，由美国默克公司1985年开发，是天然抗生素甲砜霉素的N－亚胺甲基衍生物［2］，因其优越的药理活性和高化学稳定性而成为世界上第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素［3］。亚胺培南通过与多种青霉素结合蛋白的特异性结合，从而抑制细菌细胞壁的合成，使细菌因细胞溶解而死亡，达到抑菌目的。由于亚胺培南易被人体肾脏上皮细胞的肾脱氢肽酶－Ⅰ代谢失活，它常以1∶1的比例与西司他丁钠（商品名：泰能）配合使用，以阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，减轻其肾毒性，增强疗效。亚胺培南对革兰阳性、阴性需氧和厌氧菌均有抗菌活性，已成为临床对抗耐药菌株的有力武器，并已成为治疗严重感染的一线药物，由于亚胺培南广谱、耐酶、高效等特点，在临床上有广泛的使用价值，因此其成为国内外研发的热点。

文献报道的合成亚胺培南的工艺主要有三种：路线一“一锅法”由双环母核出发，磷酰化，与对硝基苄基保护的侧链进行缩合得到双保护亚胺培南，催化氢化得到亚胺培南［4］。该法反应中所用的对硝基苄基保护的侧链和产物双保护亚胺培南，均不稳定，其应用受到限制。路线二由双环母核出发，通过一锅煮的方式，磷酰化后与侧链连接、氢化得到产品［5］。路线二虽然有所改进，但是仍采用 “一锅煮”的方法，此方法虽然能够提高每步收率，但也使各种原料和副产物大量的累积，导致氢化反应时催化剂中毒、氢化不完全等，不利于后续的纯化，限制了其工业化应用。路线三由双保护亚胺培南与酮生成西夫碱的方式来保护甲砜霉素的氨基，然后水解、亚胺甲基化、催化氢化得到亚胺培南［6］。其缺点在于西夫碱的生成比较困难，收率较低，而且水解时体系的pH值控制较难，双保护亚胺培南同样存在不稳定问题，限制其工业化生产。

本工艺在参考文献的基础上进行优化，以碳青霉烯双环母核为原料，磷酰化后直接与巯基乙胺盐酸盐反应得到固体的溶剂化物，此溶剂化物与亚胺苄醚偶联、催化氢化制得亚胺培南（见图1）。本工艺稳定可靠，操作简单，所得产品纯度好，收率高，适合工业化生产。

1 仪器及试剂

1.1 仪器 BLT－2000中压氢化仪，GCD－500G高纯氢气发生器，DHJF－100／5型低温（恒温）搅拌反应浴，ZK－2：S电热真空烘箱，JJ－1精密电动搅拌器，2XZ－2型旋片式真空泵，SHZ－D（Ⅲ）循环水式真空泵，Agilent 1200高效液相色谱仪，Bruker 600核磁共振波谱仪，Bio.Rad FTS6000付立叶红外光谱仪。

图1 亚胺培南合成路线图

1.2 试剂 碳青霉烯双环母核，亚胺苄醚（自制），N－甲基吡咯烷酮（NMP），N，N－二甲基吡啶（DMAP），二异丙基乙胺（DIPEA），二苯氧基磷酰氯（DPC），巯基乙胺盐酸盐，N－甲基吗啉，10%钯碳，所用原料均为工业级。

2 合成步骤

2.1 甲砜霉素的制备 向1 L三口瓶中加入75 g碳青霉烯双环母核，360mLN－甲基吡咯烷酮，0.42 g N，N－二甲基吡啶及78 mL二异丙基乙胺，开搅拌，降温至－15～－20℃，滴加48 m L二苯氧基磷酰氯，搅拌反应1 h，TLC检测反应毕，滴加巯基乙胺盐酸盐的N－甲基吡咯烷酮溶液，滴毕，搅拌反应至完全，加入1 500 mL乙腈，保温－10℃以下搅拌析晶2 h，过滤，乙腈打浆洗固体，35℃以下真空干燥，得甲砜霉素溶剂合物93.5 g，收率80%。

2.2 亚胺培南的制备 复合液的配制：向500 mL单口瓶中加入45 mL纯水、90 mL N－甲基吗啉和225 mL异丙醇，搅拌，滴加34 mL浓盐酸，滴毕，备用。

向2 L三口瓶中加入50 g甲砜霉素溶剂合物、700mL二氯甲烷、250mL甲醇和24mL二异丙基乙胺，搅拌，降温至－20℃，加入24 g亚胺苄醚，反应至澄清透明，加入350 mL纯水，分液，收集水相，转移至2 L的高压氢化釜中，加入上述复合液和10 g 10%钯碳，温度10～15℃，压力0.3 MPa氢化反应1 h，反应毕，滤除钯碳，将母液加入2 400mL丙酮中，保温5～10℃，搅拌析晶2 h，抽滤，丙酮淋洗固体，室温真空干燥，得亚胺培南粗品22.8 g，收率78%，纯度98.6%。1H NMR（D2O），δ：7.81（s，1H，CHNH），3.58～3.62（m，2H，CH2），3.04～3.15（m，2H，CH2），4.24（q，1H，CH），4.20（m，1H，CH），3.38（m，1H，CH），4.18（m，2H），3.08－3.22（m，2H，CH2），1.30（d，3H，CH3）。

3 结果与讨论

本工艺以碳青霉烯双环母核为原料，磷酰化后直接与半胱氨盐酸盐反应得到固体的溶剂化物，能够剔除大部分杂质，而且在制备甲砜霉素溶剂化物的反应过程中采用反应完全后再加入乙腈析晶的方式，简化操作，大大提高产品的收率和纯度。同时本文对亚胺培南的生成步骤进行了优化，首先缩合温度在保证反应完全的前提下由－70℃优化－20℃左右，其次采用预先配置低温（－5℃）复合液的方法，氢化压力由高压反应优化为低压反应，减少杂质生成，更适合工业化生产，再次本工艺采用将母液加入到丙酮中析晶的方式，得到固体产物，较油状物杂质少，纯度高。

综上所述，本工艺操作简单，所得产品纯度好，收率高，具有一定的工业化前景。

［1］ Miyadera T，Sugimura Y，Hashimoto T，etal.Synthesis and in vitro activity of a new carbapenem，RS－533［J］.JAntibiot（Tokyo），1983，36（8）：1034－1039.

［2］ Kahan JS，Kahan FM，Goegelman R，et al.Thienamycin，a newβ－lactam antibiotic.I.Discovery，taxonomy，isolation and physical properties［J］.JAntibiot（Tokyo），1979，32（1）：1－12.

［3］ Clissold SP，Todd PA，Campoli－Richards DM，et al.Imipenem／cilastatin.A review of its antibacterial activity，pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy［J］.Drugs，1987，33（3）：183－241.

［4］ Liu T，Reamer RA，Shinkai I，et al.Process for the preparation of N－protected N－formimidoyl2－aminoethanethiol：US，4292436 A［P］.1981－09－29.

［5］ Grabowski E，Hughes DL.Process for 2－（aminoalkylthio）carbapenems：US，4894450A［P］.1990－01－16.

［6］ Ahn CY Bac HS，Huang TS，etal.A new process for preparation of imipenem：WO，2005056553A1［P］.2005－06－23.

The synthesis of im ipenem

WU Hong-ying，SUN Xiu-ling，BAIWen-qin
（Lunan Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Linyi276006，China）

ObjectiveTo synthesize imipenem.MethodsImipenem was prepared from bicyclic keto ester，reacting with cysteamine hydrochloride after phosphrylation，then through the reaction of condensation，and catalytic hydrogenation.ResultsThe process had been successfully implemented to prepare the target compound in 62%overall yield and 98.6%area purity.ConclusionThis processwasmore suitable for industrial production with simple operation，high purity and high yield.

Imipenem；Synthesis；Condensation；Catalytic hydrogenation

TQ460.31

A

2095－5375（2014）08－0492－002

武洪英，女，研究方向：药物合成，E－lunanwhy＠126.com