挤出滚圆法制备阿托伐他汀钙速释微丸

刘家胜，郭 玉

（鲁南制药集团股份有限公司，国家手性制药工程技术研究中心，山东临沂276006）

·制剂研究·

挤出滚圆法制备阿托伐他汀钙速释微丸

刘家胜，郭 玉

（鲁南制药集团股份有限公司，国家手性制药工程技术研究中心，山东临沂276006）

目的采用挤出滚圆法制备阿托伐他汀钙速释微丸，研究处方及制备工艺。方法在单因素实验的基础上，以微丸的粉体学性质、收率和体外溶出度为评价指标，对影响微丸成型的关键工艺参数进行正交设计优化。结果用挤出滚圆法制备的阿托伐他汀钙速释微丸圆整度好、粒度分布窄、收率高，且在30 min体外溶出均在95%以上。结论成功地制备了阿托伐他汀钙微丸，该制备工艺重现性好、质量高，具有理想的速释效果。

挤出滚圆法；阿托伐他汀钙；速释微丸；正交设计

阿托伐他汀钙（atorvastatin calcium）为新型3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂，能竞争性地抑制胆固醇的生物合成，降低血浆胆固醇的水平，还可以降低甘油三酯水平［1，2］。微丸（pellets）与单剂量剂型相比，具有减少或消除某些药物对胃肠道的刺激性、在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响、药物吸收及释药动力学重现性和一致性较好等诸多优点［3，4］，本文采用挤出滚圆法制备阿托伐他汀钙速释微丸，对速释微丸的工艺和处方因素进行考察。在单因素实验的基础上，采用正交设计进行优化工艺因素，确定了速释微丸最佳工艺和处方组成，为进一步丰富该药的制剂品种提供参考。

1 仪器与试药

1.1 仪器 UV－2014紫外－可见分光光度计（日本岛津）；SOTAX AT7 Smart溶出试验仪（瑞士）；HLSH2－6型湿法混合制粒机（北京航空制造工程研究所）；WBF－2G多功能流化床（重庆英格造粒包衣技术有限公司）；LBZ－300离心制粒包衣机（重庆英格制药机械有限公司）；E－35螺旋挤出机（重庆英格制药机械有限公司）。

1.2 试药 阿托伐他汀钙原料（山东新时代药业有限公司，批号：120801，含量：99.3%）；阿托伐他汀钙对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100590－200802，以无水阿托伐他汀钙计，含量为95.0%）；微晶纤维素（明台化工股份有限公司，型号M101QD）；乳糖（德国美剂乐，型号200M）；低取代羟丙基纤维素（日本信越，型号LH－31）；聚维酮k30（国际特品公司）。

2 方法

2.1 阿托伐他汀钙速释微丸的制备 称取阿托伐他汀钙细粉10.82 g、微晶纤维素30 g，乳糖100 g，低取代羟丙基纤维素20 g，加入湿法混合制粒机混合均匀，加入3%聚维酮k30溶液32 g制软材；将制得的软材加入挤出机内（挤出速度为40 rpm）挤出条状物；将挤出物加入离心制粒包衣机中滚圆（转速为500 rpm，时间为3 min），制得微丸；将制得的微丸加入多功能流化床干燥（鼓风流量80 m3·h－1，进风温度60℃，干燥时间30 min），筛分18～30目的微丸，装入1号胶囊，即得。

2.2 溶出度测定 取本品，照溶出度测定法［《中国药典》2010年版（二部）附录ⅩC第二法］测定［5］，以水900 mL为溶出介质，转速为50 rpm，依法操作，经30 min时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取阿托伐他汀钙对照品适量（约相当于阿托伐他汀25 mg），置25 mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1 mL，置100 mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外－可见分光光度法，在241 nm的波长处分别测定吸光度，计算每粒的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

2.3 微丸粉体学性质评价方法

2.3.1 微丸的收率 微丸收率的计算公式为：Y%＝［m（18～30目微丸量）／m（投料质量）］×100%。2.3.2 圆整度的测定 圆整度用平面临界角（φ）来表示，角度越小，微丸的圆整度越好。平面临界角（φ）的测量［6］：取适量微丸置一平板上，将平板一侧缓慢抬起，当80%以上的微丸突然滚动时，测量倾斜平面与水平面的夹角即为平面临界角。

2.3.3 脆碎度的测定 称取微丸约10 g（m1），置于脆碎度测定仪中，以转速为25 rpm，旋转4 min后，取出微丸，用30目筛筛分，称量留在筛网上微丸的质量（m2），利用下式计算微丸的脆碎度：Fr%＝［（m1－m2）／m1］×100%。

2.3.4 堆密度的测定 取一定质量（m）微丸使其缓慢通过玻璃漏斗，倾倒至量筒内，测定微丸的松容积（V），计算微丸的堆密度：ρ＝m／V。

3 结果

3.1 处方工艺优化 单因素考察了载药量、微晶纤维素与乳糖的比例、崩解剂及粘合剂用量、挤出速度、滚圆速度与时间等条件对微丸特性的影响，试验结果表明，影响微丸成型的关键工艺参数为A（粘合剂用量）、B（挤出速度）、C（滚圆速度）、D（滚圆时间）。在预实验基础上，按表1的因素水平进行L9（34）正交设计，以目标微丸的收率（yield，Y）和圆整度（以平面临界角φ表示）加权综合评分Y－2φ为考察指标进行工艺参数优化，Y－2φ越大相应的条件越好，结果见表2。

表1 正交设计试验L9（34）因素水平表

表2 L9（34）正交试验设计与结果

由表1、表2结果可知，各因素对考察指标影响的顺序依次为B＞A＞C＞D，最佳工艺参数为A1B3C2D2，即投料量160 g时的粘合剂用量为32 g，挤出速度为40 rpm，滚圆速度为500 rpm，时间为3min。

3.2 工艺重现性 根据单因素考察及正交设计优化，确定最终的处方工艺，按优化的处方工艺制备3批微丸，并对其粉体学性质及溶出度进行考察，结果见表3。

表3 优化处方工艺制备微丸的性质

结果表明微丸粉体学性质符合要求，体外溶出迅速，说明优化处方及工艺可行，且重现性好。

4 讨论

挤出滚圆法制备微丸是目前 国际上十分重视且实用的一种方法，该法造粒容易、效率高，制备的微丸密度大，粒度均匀，微丸载药量高，圆整度好，表面光滑。微晶纤维素吸水性非常好，有“分子海绵”之称，在润湿状态下的变形性好，被称为成球促进剂，是目前制备微丸较为理想的辅料［7］。低取代羟丙基纤维素LH－31在处方中除作为崩解剂外，还起到挤出“润滑剂”的作用，可降低物料挤出对筛网的压力［8］，易于制备圆整的微丸。

［1］Lea AP，Mc Tavish D.Atorvastatin.A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidemias［J］.Drugs，1997，53（5）：828－47.

［2］黄振华.新型降脂药物阿托伐他汀［J］.中国新药与临床杂志，2000，19（1）：54－56.

［3］陆彬.药物新剂型和新技术［M］.北京：人民卫生出版社，1998：289－290.

［4］陈盛君，朱家壁.缓控释微丸制剂的研究进展［J］.国外医学（药学分册），2004，31（3）：177－181.

［5］国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版（二部）［S］.北京：中国医药科技出版社，2010.

［6］冯金华，邹梅娟，程刚.盐酸青藤碱缓释微丸的制备［J］.中国药剂学杂志（网络版），2012，10（1）：7－16.

［7］王文刚，崔光华.挤出－滚圆制微丸工艺的进展［J］.中国新药杂志，2001，10（9）：661－664.

［8］Kanbe H，Hayashi T，Onuki Y，et al.Manufacture of fine spherical granules by an extrusion－spheronization method［J］.In JPharm，2007，337（1－2）：56－62.

Preparation of Atorvastatin Calcium Fast－release Pellets by extrusion－spheronization

LIU Jia-sheng，GUO Yu
（Lunan Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，National Engineering and Thecnology Research Center of Chirality Pharmaceutical，Linyi276006，China）

ObjectiveTo prepare Atorvastatin Calcium Fast－release Pellets by extrusion－spheronization and study the influence of formulation and process parameters on the properties of the pellets.MethodsUsing single factor test，formulation and preparation technology of the pelletswere optimized.Effects of the key parameters on the properties of the pellets，yield and dissolution were investigated using orthogonal design.ResultsAtorvastatin Calcium Fast－release Pellets presented perfect sphericity and high yield with sharp size distribution.More than 95%of the drugs were released from the pellets in 30min.ConclusionAtorvastatin Calcium Fast－release Pelletswere successfully prepared by extrusion－spheronization with good reproducibility and high－quality，and had a remarkable fast－release property in vitro.

Extrusion－spheronization；Atorvastatin calcium；Fast－release pellets；Orthogonal design

R944.9

A

2095－5375（2014）12－0705－003

刘家胜，男，研究方向：新药研发，E－mail：liujiasheng＠163.com