维生素D与胃肠道疾病

马卫宁 洪建国

维生素D又称钙化醇，是一种脂溶性维生素，主要来自食物和日光紫外线照射。维生素D的许多生物学功能都是通过维生素D受体(VDR)介导调节靶基因转录实现的，而机体的每个细胞和组织均含有VDR，包括脑、心脏、胰腺、皮肤和胃肠道等。因此维生素D缺乏与多种疾病的发生有关。

一、维生素D代谢及作用

大多数人的维生素D是源于皮肤照射紫外线，这可导致7-脱氢胆固醇通过光化学作用转换为胆钙化醇(维生素D3)。随后胆钙化醇被肝脏中的25-羟化酶转化为25-OH维生素D，其为循环中主要的维生素D代谢物。基本上25-OH维生素D是无生物活性的，但其半衰期较长，使得它成为评估维生素D水平的最佳指标。最后，通过肾脏的25-OH维生素D 1-α羟化酶使25-OH维生素D转化为具有生物活性的维生素D代谢物，1，25-(OH)2维生素D3。维生素D的生物效应由细胞内特异的VDRs介导，它是一种核受体超家族成员，广泛分布于呼吸道、骨骼、小肠等组织或器官中。首先，游离的1，25-(OH)2VD3以弥散方式进入细胞后，可迅速转移至核内，与VDRs结合并引起VDRs构象变化和磷酸化，并与共激活因子如类视黄醇X受体结合形成异二聚体，再与靶基因启动子区域的维生素D反应元结合，促进靶基因的转录与翻译过程，进而实现其生物学功能。

除了维生素D在钙磷内稳态中起着关键的内分泌作用外，维生素D还参与宿主防御、炎症、免疫调节和修复等一系列病理生理过程。大量研究显示，维生素D不足与炎症性肠病、腹泻等胃肠道疾病相关。此外，维生素D还可以抑制恶性肿瘤细胞系的增生、分化，促进肿瘤细胞凋亡，对胸部、结肠、前列腺癌的发生起到保护作用[1]。有研究发现，补充维生素D和钙可以降低绝经后妇女的患癌风险[2]。

二、维生素D与炎症性肠病

炎症性肠病(inflammatory bowel diseases，IBDs)是病因未明的免疫性、慢性、复发性肠道性疾病的总称，包括克罗恩病(Crohn's disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)。遗传易感性和环境因素(包括吸烟、感染、服用非甾体类抗炎药、口服避孕药等[3])以及微生物环境相互作用，共同引起IBDs。其可能的致病因素包括肠黏膜T细胞介导的免疫应答失调，肠道黏膜屏障功能受损，核苷酸结合寡聚化结构域2(nucleotide-binding oligomerization domain containing2，NOD2)不足[4]。最近一项研究发现，1，25维生素D是NOD2表达的直接诱导物，这说明维生素D的不足或缺乏是CD发生的一个关键因素[5]。

大量流行病学研究发现，IBDs发生率与纬度相关，纬度越高的地方，发生率就越高，例如北美洲和北欧[6，7]。另有报道称，季节变化可引发和加重 IBDs，如UC发病高峰在12月份，CD复发高峰在秋季和冬季。这可能是由于日照时间短，导致生成的维生素D不足的缘故。El-Matary等[8]对60名新诊断的IBDs患儿(39名CD患者，21名UC患者)行25-OH维生素D检测，结果显示CD组患儿66.7±27.3nmol/L、UC组56.9±22nmol/L、对照组81.71±15.4nmol/L，CD组、UC组与健康对照组相比差异有统计学意义(P=0.04)，说明IBDs患者维生素D水平较健康人降低。Ulitsky等[9]对504名IBD患者(403名CD和101名UC)进行回顾性队列研究，发现49.8%的IBDs患者维生素D缺乏，CD、UC患者维生素D缺乏的比例分别为45.6%、50.9%。Fu等[10]对60名UC患者和50名CD患者进行前瞻性研究显示，所有患者中39%发生维生素D缺乏，UC和CD维生素D缺乏发生率分别为36.7% 、42.5%。不仅IBDs患者的维生素D水平低，而且还与患者的IBDs严重性相关。Ulitsky等[9]研究发现维生素D缺乏患者与CD活动性相关(回归系数1.07，95%CI:0.43～1.71)。Fu等[10]研究结果显示CD严重程度与维生素D水平趋向于负相关。另有研究显示，补充维生素D对IL-10敲除(IL-10 Knock Out)动物模型合并维生素D 缺乏引起的 IBDs有治疗作用[11，12]。

虽然维生素D缺乏已在IBD患者中有所描述，同时维生素D确实在IBD发病机制中起到一定作用，但是维生素D缺乏是IBD所引起亦或者是IBD发病的诱因至今未明。维生素D与IBD之间的关系仍需进一步研究。

三、维生素D与大肠癌

大肠癌(colorectal cancer，CRC)是常见的消化道恶性肿瘤，发生率仅次于胃癌和食道癌。全球每年新发大肠癌病人高达120万，每年大约有60万人死于大肠癌。据美国癌症协会统计，2012年新发结肠癌10.3万人，新发直肠癌4万人[13]。1980年 Garland等首次提出维生素D不足可能与大肠癌的高发生率相关的假设。

有大量研究显示维生素D的水平与大肠癌患病风险呈负相关。最近Zgaga等[14]对2645人(1057大肠癌患者和1588正常人)进行研究发现患病组维生素D水平低于对照组。2011年一项包含1822名结肠癌和868名直肠癌患者的Meta分析显示，增加维生素D水平可以降低大肠癌发生率[15]。Yin等[16]对3556名患者分析发现，提高维生素D 20ng/ml，可以降低结肠癌风险59%、直肠癌风险22%。以上均说明维生素D水平不足与大肠癌发生率相关。而确立因果关系的金标准是双盲、安慰剂对照、随机干预实验。2006年发表于《新英格兰杂志》的研究对36282名绝经后妇女每天给予400IU维生素D+1000mg钙或安慰剂，7年时间里发现两组之间大肠癌发生率无明显差异[17]。同样在 Trivedi等[18]的随机试验中也发现治疗组和安慰剂组之间无明显差异。虽然随机试验是金标准，但它的一些局限性可能会影响实验结果，如样本量小、随访时间短、维生素D剂量小等。

大量的研究均证实维生素D与大肠癌发生风险之间的关系，但是仍需进行样本量大、随访时间长的双盲、安慰剂对照、随机干预实验加以佐证。

四、维生素D与胃癌

胃癌是第4大最常见的恶性肿瘤，尽管这些年其发生率和病死率有所下降，但仍高居癌症导致死亡的第2位因素，尤其是在东亚的一些国家，如日本和中国。日本、中国等每年新发病例高达80人/10万人。胃癌5年生存率仅为10%～21%。许多因素可以引发胃癌，如高盐饮食、烤肉、幽门螺杆菌感染等。既往的研究显示，低水平的维生素D与胃癌的发生率增加相关;而高水平维生素D可以降低胃癌的发生率。

近期一些研究发现维生素D具有抗癌的作用。Baek等[19]研究发现与对照组相比，给予维生素D治疗组可以抑制SNU1和SNU638胃癌细胞的活性，并且给予10μmol/L维生素D可以抑制80%肿瘤细胞的活性。Park等[20]研究显示给予维生素D类似物可以增加细胞周期中G0/G1期的细胞数，同时可以减少S期和G2/M期的细胞数，这说明维生素D可以有效抑制细胞周期进程。Pan等给予未分化HGC-27腺瘤细胞维生素D处理，发现早期腺瘤细胞凋亡率从1.03%升至5.87%，后期凋亡率从1.46%升至5.55%，证明维生素D可以引起胃癌细胞的凋亡。

此外，维生素D水平还可以评估胃癌患者预后。Ren等对197例胃癌患者进行血清学维生素D水平和预后相关性研究显示高水平组5年生存率为57.8%，而低水平组5年生存率为43%;高水平组和低水平组的平均生存时间分别为67.3个月和54个月。结果提示高水平维生素D可以提高肿瘤患者生存时间。

五、维生素D与其他胃肠道疾病

胃炎是胃黏膜炎症的统称，是胃肠道常见病，可分为急性和慢性两类。按病因可分为自身免疫性胃炎、幽门螺杆菌胃炎等。Antico等对62例自身免疫性胃炎、21例幽门螺杆菌胃炎、54例非特异性胃炎、212例健康者和36384例门诊患者进行维生素D水平检测，结果发现自身免疫性胃炎及幽门螺杆菌胃炎患者维生素D水平低于非特异性胃炎患者、健康者及门诊患者。

胃肠炎通常因微生物感染引起，也可因化学毒物或药品导致。典型临床表现为腹泻、恶心、呕吐及腹痛。有研究发现维生素D缺乏者，胃肠炎发生率较高。Thornton等[21]对3202名5～12岁儿童进行跟踪调查发现，维生素D缺乏(＜50nmol/L)儿童的腹泻、呕吐发生率高于维生素D充足(≥75nmol/L)儿童，并且维生素D缺乏儿童的出现腹泻、呕吐的时间是维生素D充足儿童的两倍。可能是维生素D缺乏通过影响感染易感性来增加胃肠炎发生率。

六、展 望

大量研究显示，维生素D缺乏与许多胃肠道疾病有关。然而维生素D不足与胃肠道疾病的发病机制尚未阐明，而且维生素D的临床价值还有待进一步研究。但1，25-(OH)2维生素D作为一种新发现的免疫调节剂，同时具有抑制恶性肿瘤细胞系的增殖、分化，促进凋亡的作用，既能达到预防和治疗疾病的目的，又不会产生全身性免疫抑制作用，所以有理由相信随着维生素D与胃肠道疾病相关性的深入研究，胃肠道疾病的发病机制进一步阐明，临床应用价值的进一步明确，以及维生素D新型类似物的研制开发，维生素D及其类似物有望应用于临床，为疾病的治疗和预防提供新的方法。

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