氨茶碱血药浓度监测在肿瘤患者中的应用

梅丹，倪美鑫，冯平，顾海娟，顾湘

江苏省南通市肿瘤医院药剂科，南通 226361

氨茶碱血药浓度监测在肿瘤患者中的应用

梅丹，倪美鑫*，冯平，顾海娟，顾湘

江苏省南通市肿瘤医院药剂科，南通 226361

目的：分析氨茶碱治疗的肿瘤患者血药浓度监测结果，以期发现临床用药存在的问题及各种因素对肿瘤患者氨茶碱血药浓度的影响。方法：采用5～20 μg·mL-1作为氨茶碱血药浓度治疗窗，利用高效液相色谱法测定氨茶碱血药浓度。结果：57.4%的病例氨茶碱血药浓度在5～20 μg·mL-1，其中28例临床显示有效，有效率为71.8%；发生中毒反应3例，发生率7.7%。血药浓度＜5 μg·mL-1的19例中，有效的有6例，占31.6%。＞20 μg·mL-1的10例中有效3例，其余7例出现多种中毒表现。合并使用西咪替丁、环丙沙星用药，氨茶碱血药浓度升高；合并使用多潘立酮、硝苯地平或特布他林，则氨茶碱血药浓度降低。结论：氨茶碱血药浓度受诸多因素影响，肿瘤患者合并用药时应及时监测氨茶碱的血药浓度，以确保临床疗效，减少毒副反应的发生。

氨茶碱；血药浓度监测；高效液相色谱法；合理用药

氨茶碱以其确切的疗效和低廉的价格，广泛用于支气管哮喘和慢性阻塞性呼吸道疾病。由于氨茶碱治疗指数低、安全范围窄，且血药浓度个体差异大，致使某些患者的血药浓度过低或过高，造成疗效不佳或发生毒副反应。肿瘤患者使用氨茶碱治疗支气管哮喘时，因病情复杂，更易受生理病理、联合用药等各种因素的影响，因而尤要加强氨茶碱血药浓度的监测，及时调整给药方案，以防止毒性作用的发生，保证用药安全有效。本文采用高效液相色谱法，测定45例肿瘤患者应用氨茶碱治疗后的血药浓度，统计分析68例次氨茶碱血药浓度监测结果，拟为临床合理用药提供客观依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

2012年10月～2013年12月在本院（三甲专科肿瘤医院）进行氨茶碱血药浓度监测的住院肿瘤患者45例，峰、谷浓度共监测68例次。其中男31例（68.9%），女14例（31.1%）。年龄为21～89岁，其中年龄大于60岁35例。原发病种包括肺癌、食管癌、前列腺癌、直肠癌、膀胱癌等，合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺病等。给药方式均为氨茶碱注射液0.25 g（2 mL：0.25 g/支，上海现代哈森药业有限公司）加入5%葡萄糖注射液中静脉滴注，每日1次。部分患者同时合用西咪替丁、多潘立酮、环丙沙星、左氧氟沙星、硝苯地平、特布他林等药物。

1.2 氨茶碱血药浓度监测

1.2.1 血样收集患者静脉滴注氨茶碱经5.5个半衰期（2～3天）达到稳态血药浓度后，于次日清晨给药前采集空腹静脉血2 mL测定氨茶碱谷浓度，给药后30 min采血测定氨茶碱峰浓度；怀疑中毒者随时采血，动态分析；若测定血药浓度低于5 μg·mL-1则调整剂量，给药后30 min测定氨茶碱峰浓度。

1.2.2 色谱条件岛津LC 2010色谱仪。色谱柱：Shim-Pack VP-ODS C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：甲醇-水（20∶80）；流速：1.0 mL·min-1；紫外检测波长：275 nm；柱温：25℃，进样量：20 μL。

标准储备液：氨茶碱标准品（中国药品生物制品检定所）适量溶于超纯水，制成1 mg·mL-1的储备液，4～10℃储存备用。采用高效液相色谱-紫外法（HPLC-UV）对氨茶碱血药浓度进行分析。

1.2.3 血浆样品处理待测血浆500 μL置于1.5 mL EP管中，加10%高氯酸500μL，涡旋5min，于12000r· min-1离心10 min，取800 μL上清液，12000 r·min-1二次离心10 min，取600 μL上清液至进样瓶进样。

1.3 氨茶碱血药浓度考察

采用5～20 μg·mL-1作为氨茶碱的血药浓度治疗窗[1]。将测得的血药浓度值分成低于参考浓度组（＜5 μg·mL-1）、高于参考浓度组（＞20 μg·mL-1）及在治疗窗浓度内组（5～20 μg·mL-1）。

1.4 疗效与中毒判断标准[2]

显效：临床症状消失，无哮喘、干湿罗音等症状；有效：临床症状大部分或部分消失；无效：临床症状未见明显改善。

氨茶碱早期中毒症状：上腹部灼痛、恶心、呕吐、腹泻、多尿、头痛、面红、口渴等；较重者有烦躁不安、精神错乱、晕厥、精神兴奋或抑制，心悸、血压下降和呼吸加快；严重者有肌肉震颤、癫痫样发作、瞳孔散大、发热、心动过速、心律紊乱，可因心室颤动或呼吸、循环系统衰竭而死亡。

1.5 统计分析

数据分析采用SPSS 19.0统计软件。计量数据采用方差分析，计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05具有显著性差异；P＜0.01具有极显著性差异。

2 结果

2.1 氨茶碱血药浓度监测结果

45例肿瘤患者68例次氨茶碱血药浓度监测结果：氨茶碱血药浓度＜5 μg·mL-1的有19例，占27.9%；5～20 μg·mL-1的有39例，占57.4%；＞20 μg· mL-1的有10例，占14.7%。其中最高浓度为31.6 μg·mL-1，最低浓度为1.8 μg·mL-1。

2.2 氨茶碱血药浓度与临床疗效的关系

68例次监测结果按照血药浓度值分成3组后各组的有效率、无效率、中毒率结果：血药浓度＜5 μg·mL-1的19例次中，有效的有6例，占31.6%。血药浓度在5～20 μg·mL-1的患者共有39例，有效率为71.8%（n=28），与其他两组临床有效率有显著性差异（P＜0.05）；发生中毒反应3例（发生率7.7%）。血药浓度＞20 μg·mL-1的10例患者中有效3例，占30%，其中有7例患者出现多种中毒表现，如恶心、呕吐、胸闷、心动过速、头晕、头痛等；中毒率与另外两组相比有极显著性差异（P＜0.01）。

2.3 合并用药对血药浓度的影响

合并用药时，有些药物能够引起氨茶碱清除率的变化，从而引起血药浓度的波动。联合使用西咪替丁时，绝大部分患者氨茶碱血药浓度分布于较高浓度组，其中7例血药浓度高于20 μg·mL-1。而合用多潘立酮则作用相反，所有患者血药浓度低于20 μg·mL-1，其中64.3%（9/14）的患者血药浓度低于5 μg·mL-1。使用的抗菌药物主要为环丙沙星与左氧氟沙星，合用环丙沙星只有3例，血药浓度值均分布于较高浓度组，有1例高于20 μg·mL-1。合用左氧氟沙星例数较多，氨茶碱血药浓度分布较均匀。合用硝苯地平、特布他林的肿瘤患者的氨茶碱血药浓度均在20 μg·mL-1以下，其中10 μg·mL-1以下的患者分别为5例（5/6）、4例（4/5）。

3 讨论

氨茶碱的疗效及不良反应与其血药浓度密切相关，既往认为氨茶碱的有效血药浓度为10～20 μg·mL-1，大于20 μg·mL-1易发生不良反应；近来的研究结果提示，5～10 μg·mL-1的低血药浓度也可收到较好疗效，故用量有减少趋势。氨茶碱安全范围窄，生物利用度与消除速率的个体差异较大，因而对氨茶碱进行血药浓度监测是预防氨茶碱中毒和保证疗效的重要手段。

本研究对45例应用氨茶碱治疗的合并有哮喘、阻塞性肺病的肿瘤患者血药浓度监测共68例次，总有效例次37例。39例次氨茶碱血药浓度在治疗范围内（5～20 μg·mL-1），仅占总数的57.4%（39/ 68），其中28例显示临床有效，有效率为71.8%（28/ 39），与其他两组临床有效率有显著性差异（P＜0.05），可见选取5～20 μg·mL-1为氨茶碱血药浓度治疗窗合理可行。在该39例次中，3例出现多种中毒症状，表现为心动过速、头痛、恶心、呕吐等；8例氨茶碱血药浓度监测结果尽管在治疗窗内，但临床显示无效，哮喘症状没有改善或恶化。另外，氨茶碱血药浓度＜5 μg·mL-1的有19例次，占27.9%，由临床医师判断用药疗效不佳的有13例，占氨茶碱血药浓度＜5 μg·mL-1的68.4%。其可能的原因主要有合并用药、长期吸烟史[1]和个体差异等，而用药过于谨慎也占一定的比例。在氨茶碱血药浓度＜5 μg· mL-1的19例次监测结果中，有效的尚有6例，占31.6%，可能是少部分患者对氨茶碱比较敏感所致，即患者的个体差异较大，对氨茶碱的耐受性不同，导致生物利用度不同。这种个体差异也许能够解释血药浓度＞20 μg·mL-1的10例次结果中，尚有3例显示临床有效，且未出现中毒症状的原因。

很多因素均可改变机体对药物的敏感性，影响氨茶碱血药浓度的变化。老年人肾血流量减少，肾小球滤过率下降，肾排泄能力降低，而氨茶碱大部分以代谢产物的形式经肾排出，因而老年人对氨茶碱的清除率下降，半衰期延长，血药浓度增高。本组资料中年龄60岁以上的患者共35例（未在结果中显示），占总监测人数的77.8%，说明氨茶碱的应用以老年人为主，但因老年患者的特殊生理功能更易导致药物蓄积中毒。在血药浓度＞20 μg·mL-1的10例患者中有7例出现中毒症状，而该7例患者中有6例年龄为60岁以上。故对老年患者用药应酌情降低剂量，并及时进行氨茶碱血药浓度监测，依据病情和血药浓度变化而调整剂量。

本组资料中使用氨茶碱治疗的患者原发病种为各种肿瘤疾病，因病情复杂，通常需要合并多种药物治疗。这些药物可能会影响氨茶碱血药浓度，使之过低或过高，导致治疗失败或产生毒副作用。肿瘤化疗病人常需应用西咪替丁、多潘立酮等药物以预防恶心、呕吐等胃肠道不良反应，联合使用西咪替丁时，绝大部分患者氨茶碱血药浓度分布于较高浓度组，其中7例血药浓度高于20 μg·mL-1。这是由于西咪替丁的结构中含有咪唑环，咪唑环与细胞色素P450酶（CYP酶）的亚铁配位结合，从而抑制CYP酶活性，特别是对CYP3A4的抑制作用最强[2]。氨茶碱主要经由CYP酶代谢，与西咪替丁合并使用，其代谢受到抑制，结果导致氨茶碱血药浓度升高，甚至出现中毒反应如消化系统症状、心动过速、痉挛等。而合用多潘立酮、硝苯地平则作用相反，两者可以通过影响CYP酶或其他机制而影响氨茶碱的代谢，使氨茶碱的血药浓度降低[3]，故合用多潘立酮、硝苯地平的患者血药浓度均低于20 μg·mL-1，其中血药浓度低于5 μg·mL-1的患者分别占64.3%（9/ 14）、50%（3/6）。另外，合并使用抗菌药物环丙沙星的患者有3例，血药浓度值均分布于较高浓度组，有1例高于20 μg·mL-1，这与王衍洪等[4]报道的环丙沙星能够升高氨茶碱血药浓度的结果一致；而合用左氧氟沙星例数较多，合用左氧氟沙星后氨茶碱血药浓度分布较均匀，这主要归咎于左氧氟沙星大部分以原形由肾脏清除，产生3-氧化代谢物很少，所以对氨茶碱代谢的抑制作用很弱[5]。还有，合用特布他林的患者氨茶碱血药浓度均在20 μg·mL-1以下，其中10 μg·mL-1以下占比为80%（4/5），这与之前报道特布他林降低氨茶碱血药浓度的结果是一致的[4]。由此可见，合并用药对氨茶碱血药浓度的影响是多方面的，在与喹诺酮类抗生素、H2受体阻断剂、抗心律失常药物合并使用时，需注意酌情调整氨茶碱剂量，密切观察临床疗效，及时监测氨茶碱血药浓度以调整治疗方案，方能达到最佳疗效。

[1] 周育无.氨茶碱血药浓度监测及个体化给药方案设计[J].中国实用医药，2008，3（5）：11-2.

[2] 张明文，王海良.氨茶碱的临床用药实例分析[J].实用药物与临床，2010，3（13）：205-7.

[3] 陈瑞玲，张艳梅，赵志刚.228例氨茶碱血药浓度监测分析[J].中国医院用药评价与分析，2009，3（9）：214-5.

[4] 王衍洪，王成，黄永英.695例茶碱血药浓度监测分析[J].中国现代应用药学，2002，1（19）：35-7.

[5] 邓子煜，邢蓉，华剑，等.喹诺酮类药物对氨茶碱药代动力学的影响[J].中国应用药学杂志，2006，23（9）：862.

Application of Plasma Aminophylline Concentration Monitoring in Tumor Patients

MEI Dan,NI Mei-xin,FENG Ping,GU Hai-juan,GU Xiang
Department of Pharmacy,Nantong Tumor Hospital of Jiangsu Province,Nantong 226361,China

Objective：To investigate the effect of various factors on plasma concentration of aminophylline in tumor patients and ensure the safety and utility of its clinical medication.Methods：Therapeutic window of aminophylline was set as 5～20 μg·mL-1.Plasma concentration of aminophylline was determined by high performance liquid chromatography(HPLC)and the results were analyzed statistically.Results：Among the 68 sampled cases,57.4%of the cases were within the effective plasma concentration range of 5 to 20 μg·mL-1,of which 28 cases showed therapeutic efficacy,accounting for 71.8%of the 39 cases;The incidence of toxic effect was 7.7%(3 cases).For the 19 cases with plasma concentration under 5 μg·mL-1,the effective rate was 31.6%(6 cases).Among the 10 cases with plasma concentration over 20 μg· mL-1,3 cases showed therapeutic efficacy and a variety of toxic manifestations were observed in the other 7 cases.Plasma concentration of aminophylline was increased when it was used in combination with cimetidine or ciprofloxacin,and was decreased with domperidone,nifedipine or terbutaline.Conclusion：Plasma concentration of aminophylline in tumor patients was affected by various factors.It's necessary to monitor its plasma concentration timely,especially when it is used in combination with other drugs,which is of great significance to reduce its toxic effect and ensure its therapeutic efficacy.

Aminophylline;Plasma Concentration Monitoring;HPLC;Rational drug use

R969.1

A

1673-7806（2014）03-271-03

梅丹，女，硕士，药师 E-mail:mdxyfmj@126.com

*通讯作者 倪美鑫，女，主任药师 E-mail:nmx1965@163.com

2014-03-31

2014-04-28