胰腺癌肿瘤标志物的研究进展

梁天成,付文广(综述)，雷正明(审校)

(1.泸州市中医医院外一科,四川 泸州 646000； 2.泸州医学院附属医院肝胆胰外科，四川 泸州 646000)

胰腺癌是指发生于胰腺组织的恶性肿瘤，其中85%～90%是发生于胰腺导管的胰腺导管细胞癌[1]，是常见的消化道肿瘤之一，也是一种恶性程度较高的肿瘤。由于胰腺的解剖学位置以及胰腺癌本身的病理特点，胰腺癌早期临床表现较为隐匿，患者就诊时多为中、晚期，给治疗带来很大的困难，预后较差[2]。因此，如何早期确诊胰腺癌成了临床上一大难题。目前，胰腺癌的诊断同其他肿瘤一样，除了根据病史、体征外，需结合相应的辅助检查手段，包括影像学诊断、肿瘤标志物检测、细胞学及病理学检查三大类[3]。由于影像学技术属于定位诊断，细胞学及病理学检查的诊断准确率受操作者技术等因素影响，两者都有较大的局限性，因此肿瘤标志物检测在胰腺癌的诊断及手术后监测尤为重要。近年来，肿瘤标志物检测在胰腺癌的诊断及手术后监测一直是临床研究的热点[4]。目前用于胰腺癌临床检测的肿瘤标志物主要有糖类抗原(carbohydrate antigen,CA19-9)、癌胚抗原、金属蛋白酶组织抑制剂1(tiwwue inhibitor of metalloproteinase 1,TIMP-1)、细胞黏附因子1(cell adhension molecule-1,CAM-1)、骨保护素等[5]。

1 CA19-9

CA19-9是一种黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，为细胞膜上的糖脂质，相对分子质量>1×106。因由鼠单克隆抗体116NS19-9识别而命名。在血清中它以唾液黏蛋白形式存在，分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠和正常成年人胰腺、胆管上皮等处。因此，在新生儿及成人血中可测到一定浓度的CA19-9。

在一些病理状态下，CA19-9增高。由于黏蛋白主要从肝脏清除，肝脏及胆管疾病通常导致假阳性，特别是出现黄胆时。肝硬化患者中20%～25%会超过参考上限[6]。慢性肝炎患者中这个数字仅为10%；肝外阻塞性黄疸中为54%，其中34%增加的水平超过参考上限的2倍，11.5%超过上限的10倍。在急性胆囊炎中，假阳性高达71%。故肝胆疾病中CA19-9可能非常高。在胆管结石伴胆管炎的病例中，CA19-9的水平可超过上限的1000倍。除了胆管的良性疾病，胆囊炎是引起CA19-9升高的另一个因素。在急性及慢性胰腺炎患者中观察到CA19-9升高超过参考值上限，推测可能与胆管有关。有报道在急性胰腺炎中88%会超过上限，慢性胰腺炎为5%。而另一报道则表明40%的急性胰腺炎会超过上限[7]。最近，Stieber等[8]报道在良性的胃肠道疾病(包括肝硬化、克隆病、胃炎和胆囊炎)中，CA19-9升高超过正常值上限的10倍。在消化系统肿瘤发生时，血中CA19-9水平升高，在胰腺癌、肝胆系癌、胃癌、结直肠癌患者血中CA19-9可达正常均值的683、535、279、115倍。而阳性率以胰腺癌为最高，故CA19-9是迄今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。Brand等[9]在对333例胰腺导管细胞癌患者与胰腺良性病变患者、健康人和肺癌、直肠癌、乳腺癌患者的对比研究中发现，胰腺导管细胞癌患者组的血清CA19-9高于各比较组，敏感性及特异性均有统计学意义，表明CA19-9可作为胰腺导管细胞癌诊断较为理想的指标。

2 癌胚抗原

癌胚抗原是属于免疫球蛋白家族3的高分子质量糖蛋白类，属于癌胚胎性抗原，只在胚胎期产生，其主要来源于胎儿的胃、肠道和血液。出生后，癌胚抗原的产生被抑制，在正常成人的肠道、胰腺和肝组织中也有少量存在。因此，在正常成人的血液中癌胚抗原很难被测出。

此抗原表达于多种器官，包括胃、大肠、肺和胰腺。当这些器官发生炎性变或者坏死时释放较多的癌胚抗原使血中该物质水平超过参考值的上限。在胰腺炎、十二指肠憩室炎、胃溃疡患者血中癌胚抗原的水平可达参考值上限的4～5倍[10]。癌胚抗原的升高也常见于影响其代谢和消除器官的疾病(如肝和肾)，患者肾衰竭时其血中癌胚抗原水平相对升高，并与肌酐的水平相关[11]。另外，在炎症性肠病，由细菌、真菌和结核菌感染引起的肺炎、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化，爆发性肝炎、梗阻性黄疸、良性胆管肿瘤等肝胆疾病以及甲状腺功能减退患者的血中可检测出较高水平的癌胚抗原[12]。在多种肿瘤，如大肠癌、胃癌、肺癌及卵巢癌等发生时，血癌胚抗原均不同程度地增高。目前，癌胚抗原与结肠癌的关系研究较多，癌胚抗原的测定主要用于指导结肠癌患者的治疗及随访[13]。

最近,Brand等[9]研究发现，胰腺导管细胞癌患者组的血清癌胚抗原显著高于胰腺良性病变患者及健康人。因此，癌胚抗原可作为胰腺导管细胞癌诊断的重要指标。

3 TIMP-1

细胞外基质在维持正常组织与功能以及细胞生长、分化过程中起着非常重要的作用,它处于不断新陈代谢、降解重构的动态平衡中。基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)是一类降解细胞外基质的一类多肽家族，MMP高表达能促进细胞迁移和增殖。TIMP是降解细胞外基质的重要酶类,几乎能降解细胞外基质的所有成分。TIMP-1是表达于组织中常见的一种糖蛋白，TIMP家族抑制MMP家族的功能，调节后者发挥正常的功能，两者共同维护细胞外基质稳态。而TIMP是MMP的天然抑制物,是一组能抑制MMP活性的多功能因子。MMP和TIMP之间的平衡关系在调节细胞外基质的稳定中有重要作用。

Brew等[14]研究发现，TIMP在组织细胞生长、分化、迁移、血管新生、促进细胞凋亡、抗细胞凋亡及染色体重构等过程中起重要作用。因而，在机体疾病过程中，尤其肿瘤发生时，血中TIMP-1将会发生变化。Kemik等[15]研究发现，在胃癌患者血中MMP-1、TIMP-1水平增高，尤其是进展期增高更明显。Dechaphunkul等[16]研究发现，转移性、进展期乳腺癌患者血中的TIMP-1水平增高，推测TIMP-1在乳腺癌的细胞迁徙及血管新生中可能起了较大的作用，并将TIMP-1作为判断乳腺癌预后的重要指标。有研究发现[9]，胰腺导管细胞癌患者组的血清TIMP-1显著高于胰腺良性病变患者及健康人，表明TIMP-1可作为胰腺导管细胞癌诊断的指标之一。

4 CAM-1

CAM-1是一类调节细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互结合、起黏附作用的膜表面糖蛋白。根据其编码基因结构同源性及产物的功能特点，可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、钙黏蛋白家族及一些尚未归类的黏附分子。CAM-1是免疫球蛋白超家族的成员之一,是存在于多种细胞表面的诱导性细胞黏附糖蛋白。致炎因子、细胞应激、感染等主要通过激活CAM-1基因的转录,增加CAM-1的表达。核因子κB在激活CAM-1启动子中起主要作用,其通过特异性的蛋白的相互作用,同其转录因子和共激活因子一起参与CAM-1的表达的调节。调节CAM-1表达的主要细胞内信号通路包括蛋白激酶C、丝裂原激活蛋白激酶、酪氨酸激酶/转移因子通路等。Tian等[17]研究发现，胃癌患者血中CAM-1增高，胃癌患者手术后复发时血中CAM-1也增高，因此CAM-1可用于胃癌的诊断及预后的判断等。有学者发现，胰腺导管细胞癌患者组的血清CAM-1显著高于胰腺良性病变患者及健康人，因此，CAM-1也可作为胰腺导管细胞癌诊断的指标[9]。

5 骨保护素

骨保护素又称破骨细胞抑制因子，是一种生长因子受体，属于肿瘤坏死因子受体家族。骨保护素是破骨细胞分化因子的诱导受体，通过与破骨细胞分化因子的结合减少破骨细胞的产生。骨保护素在体内参与骨组织的生成及破骨等作用，使得骨组织保持了正常动态平衡。如果该平衡被打破将出现病理状态，如骨关节的硬化、退行性变、骨质疏松等。近年来，越来越多的研究表明骨保护素与机体诸多疾病有关[18]。Augoulea等[19]在研究中发现，骨保护素可作为冠状动脉硬化和心血管疾病的监测指标。也有研究表明，骨保护素除了参与骨组织的肿瘤发生、发展外，也参与机体其他肿瘤骨转移、肿瘤细胞的凋亡等过程[20]。Ney等[21]研究表明，乳腺癌的发生可能与骨保护素的基因多态性有关。

Reid等[22]研究表明，乳腺癌细胞可通过刺激内皮细胞产生骨保护素，使患者血中骨保护素增高。最近，Brand等[9]在对胰腺导管细胞癌患者与胰腺良性病变患者及健康人的对比研究中还发现，胰腺导管细胞癌患者组的血清骨保护素显著高于胰腺良性病变患者及健康人，表明骨保护素也可作为胰腺导管细胞癌诊断的指标之一。

6 小 结

近年来，通过不懈的努力，学者们已经在众多的肿瘤标志物中找到了对于胰腺癌敏感性、特异性较高的标志物，如CA19-9、癌胚抗原、TIMP-1、CAM-1、骨保护素等，其中CA19-9尤为理想。但由于其他疾病状态下的干扰、检测手段等因素的影响，CA19-9仍不能作为唯一的指标。目前，这些肿瘤标志物主要用于胰腺癌的筛查、对胰腺癌患者的治疗进行监测和胰腺癌复发的早期诊断。因此，找到更为确切的亚型或者理想的组合检测方式，甚至发现新的肿瘤标志物是学者们今后努力的方向。

[1] Ottenhof NA,de Wilde RF,Maitra A,etal.Molecular characteristics of pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Patholog Res Int,2011,2011:620601

[2] Long H,Li Q,Wang Y,etal.Effective combination gene therapy using CEACAM6-shRNA and the fusion suicide gene yCDglyTK for pancreatic carcinoma in vitro[J].Exp Ther Med，2013，5(1):155-161.

[3] Maitra A,Hruban RH.Pancreatic cancer[J].Annu Rev Pathol,2008,3:157-188.

[4] Bhat K,Wang F,Ma Q,etal.Advances in biomarker research for pancreatic cancer[J].Curr Pharm Des,2012,18(17):2439-2451.

[5] Goggins M.Markers of Pancreatic cancer:Working towards early detection[J].Clin Cancer Res,2011,17(4):635-637.

[6] Duraker N,Hot S,Polat Y,etal.CEA,CA19-9,and CA125 in the differential diagnosis of benign and malignant pancreatic diseases with or without jaundice[J].J Surg Oncol,2007,95(2):142-147.

[7] Yue T,Partyka K,Maupin KA,etal.Identification of blood-protein carriers of the CA 19-9 antigen and characterization of prevalence in pancreatic diseases[J].Proteomics,2011,11(18):3665-3674.

[8] Stieber P,Molina R,Gion M,etal.Alternative antibody for the detection of CA19-9 antigen:a European multicenter study for the evaluation of the analytical and clinical performance of the Access GI Monitor assay on the UniCel Dxl 800 Immunoassay System[J].Clin Chem Lab Med,2008,46(5):600-611.

[9] Brand RE,Nolen BM,Zeh HJ,etal.Serum biomarker panels for the detection of pancreatic cancer[J].Clin Cancer Res,2011,17(4):805-816.

[10] Leung TK,Lee CM,Wang FC,etal.Difficulty with diagnosis of malignant pancreatic neoplasms coexisting with chronic pancreatitis[J].World Gastroenterol,2005,11(32):5075-5078.

[11] Ozsahin SL,Cases A,Brentana L,etal.Tumour markers in patients with chronic renal failure[J].Int J Biol Markers,1990,5(2):85-88.

[12] Malati T.Tumour markers:An overview[J].Indian J Clin Biochem,2007,22(2):17-31.

[13] Verberne CJ,Nijboer CH,de Bock GH,etal.Evaluation of the use of decision-support software in carcino-embryonic antigen(CEA)-based follow-up of patients with colorectal cancer[J].BMC Med Inform Decis Mak,2012,12:14.

[14] Brew K,Nagase H.The tissue inhibitors of metalloproteinases(TIMPs):An ancient family with structural and functional diversity[J].Biochim Biophys Acta,2010,1803(1):55-71.

[15] Kemik O,Kemik AS,Sümer A,etal.Levels of matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitors of metalloproteinase-1 in gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2011,17(16):2109-2112.

[16] Dechaphunkul A,Phukaoloun M,Kanjanapradit K,etal.Prognostic significance of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in breast cancer[J].Int J Breast Cancer,2012,2012:290854.

[17] Tian MM,Sun Y,Li ZW,etal.Polymorphisms of ICAM-1 are associated with gastric cancer risk and prognosis[J].World J Gastroenterol,2012,18(4):368-374.

[18] Morena M,Jaussent I,Halkovich A,etal.Bone biomarkers help grading severity of coronary calcifications in non dialysis chronic kidney disease patients[J].PLoS One,2012,7(5):36175.

[19] Augoulea A,Vrachnis N,Lambrinoudaki I,etal.Osteoprotegerin as a marker of atherosclerosis in diabetic patients[J].Int J Endocrinol,2013,2013:182060.

[20] Roshandel D,Holliday KL,Pye SR,etal.Influence of Polymorphisms in the RANKL/RANK/OPG Signaling Pathway on Volumetric Bone Mineral Density and Bone Geometry at the Forearm in Men[J].Calcif Tissue Int,2011,89(6):446-455.

[21] Ney JT，Juhasz-Boess I，Gruenhage F，etal.Genetic polymorphism of the OPG gene associated with breast cancer[J].BMC Cancer，2013,13:40.

[22] Reid PE,Brown NJ,Holen I.Breast cancer cells stimulate osteoprotegerin(OPG) production by endothelial cells through direct cell contact[J].Mol Cancer,2009,8:49.